Anwendung des Bland-Altman- Diagramms in Klinischen Prüfungen der Zahnärztlichen Implantologie

PDF

, ,

J. Hirsch1, C. Baulig1, F. Krummenauer1

In Klinischen Prüfungen in der Zahnärztlichen Implantologie sind Studiendesigns mit intraindividuellem Vergleich (z. B. „links / rechts“-Vergleich) möglich. Zur graphischen Darstellung der Studienergebnisse bei einem stetigen klinischen Endpunkt eignen sich dann der Differenzen-Boxplot sowie das Bland-Altman-Diagramm. An simulierten Daten zu einer Studie zum Vergleich einer Kombinations- mit einer etablierten Monotherapie der Parodontitis soll der Informationsgewinn des Bland-Altman-Diagramms gegenüber dem Differenzen-Boxplot illustriert werden.

Schlüsselwörter: Klinische Prüfung; Kombinationstherapie; intraindividueller Vergleich; Bland-Altman-Diagramm

Clinical trials in oral implantology can be based on study designs with intraindividual (e. g. “left / right”) contrasts. If these contrasts are parametrized by means of a continuous clinical endpoints, their graphical presentation can then either use the common boxplot for the inter-treatment differences’ distribution, or a Bland-Altman diagram for these intraindividual differences. Simulated data of a randomized clinical trial on the comparison of a combination therapy versus the corresponding standard monotherapy on parodontitis will be used to illustrate the additional information provided by the Bland-Altman approach.

Keywords: clinical trial; combination therapy; intraindividual contrast; Bland-Altman diagram

Intraindividueller
Therapievergleich

Ein großer Vorteil Klinischer Studien in der Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde ist die Möglichkeit der intraindividuellen Vergleichbarkeit zweier alternativer Therapien, also Anwendung und Vergleich beider Therapien „innerhalb“ eines jeden Studienteilnehmers (z. B. im „links / rechts“-Vergleich). Der primäre klinische Endpunkt kann also für beide Therapien am selben Patienten bestimmt, der Therapieunterschied entsprechend an der individuellen Abweichung in diesem Endpunkt festgemacht werden. Vorteil dieser Designs ist also im Falle ihrer Anwendbarkeit, dass beide Therapien „unter Ausblendung“ der biologischen Streuung von Studienpatienten – intraindividuell – verglichen werden können. Im Gegensatz hierzu steht das interindividuell vergleichende Studiendesign, das zu vergleichende Therapien zwei verschiedenen Patientenkollektiven zuweist.

Ein bekanntes intraindividuell vergleichendes Studiendesign ist das Split Mouth Design [1]: Zum Vergleich zweier Therapien werden beide Therapiekonzepte getrennt nach der Gesichtsseite angewendet. Anschließend erfolgt eine Auswaschphase, nach der die Therapiekonzepte auf der jeweils anderen Seite angewendet werden. Dieses Konzept ist auch aus anderen Bereichen der Klinischen Forschung als „Cross Over Design“ bekannt. Wichtig ist bei dessen Auswertung, dass sich die beiden Phasen der sequentiellen Therapieanwendung nicht unterscheiden dürfen und eine Wechselwirkung zwischen den Phasen ausgeschlossen werden muss.

Häufig ist es jedoch nicht möglich, einen Wechselwirkungseffekt zwischen den beiden zu vergleichenden Therapien ausschließen oder diese überhaupt sequentiell anwenden zu können, so dass auf die zweite Phase verzichtet werden muss. Ein Beispiel hierfür ist eine schon kurzfristig wirksam werdende Paradontitistherapie: Nach deren Anwendung ist im Erfolgsfall der Wirksamkeitsvergleich mit einer anderen Therapie im erfolgreich behandelten Kiefer nicht mehr möglich. In solchen Konstellationen ist dennoch der intraindividuelle Vergleich zweier Therapien möglich durch „links / rechts“-Vergleiche unter Anwendung der beiden Therapien auf die beiden Kieferseiten eines Menschen; der Cross-Over-Ansatz ist jedoch nicht mehr möglich, und es muss postuliert oder anderweitig experimentell belegt werden, dass eine Wechselwirkung (also gegenseitige Überlagerung im selben Menschen) nicht vorliegt. Für die „links / rechts“-vergleichende Anwendung zweier Antibiotika wird diese Abwesenheit von Wechselwirkungen selten unterstellt werden können, da eine systemische Wirkung der Wirkstoffe auch bei lokaler Applikation und damit auch eine Wechselwirkung zweier Antibiotika im selben Körper niemals ausgeschlossen werden kann. Der Wirksamkeitsvergleich würde durch diese Wechselwirkung „verwischt“ und verfälscht werden können. Möglich ist aber der „links / rechts“-Vergleich im Fall der Anwendung der gleichen Basistherapie auf beide Kieferseiten und der zusätzlichen Kombination mit einer nicht-systemischen Behandlung auf eine der beiden Kieferseiten – für den Vergleich einer Kombinations- mit einer Monotherapie ist also das intraindividuell vergleichende Studiendesign durchaus legitimierbar.

Nachfolgend sollen für solche intraindividuell vergleichenden Klinischen Prüfungen einer Kombinations- gegenüber der entsprechenden Monotherapie Methoden zur graphischen Darstellung der Studienergebnisse zusammengestellt werden; hierbei soll insbesondere das Bland-Altman-Diagramm (auch: Bland-Altman-Plot) [2] illustriert werden, das eher in Diagnosestudien etabliert ist. Seine Anwendbarkeit im Fall von intraindividuell vergleichenden Klinischen Prüfungen soll an simulierten – per Zufallsgenerator erzeugten – Daten zur Evaluation einer Kombinationstherapie der Parodontitis demonstriert werden.

Simulationsstudie

Simulierte Daten sind Individualdaten, die nach konkreten Vorgaben mithilfe einer Zufallszahlen-Software erzeugt werden. Sie spiegeln also keine „realen“ Patientenmessungen wider, sondern „simulieren“ die Ergebnisse von Messungen. Die Grundlage der hier simulierten Daten ist eine Studie zum Nutzen der Mikrostrom-Applikation als additiver Therapie der Parodontitis marginalis profunda (Typ II) [3]. Dem klinischen Nutzen der Standardtherapie (Kürettage mit Handinstrument) soll der Nutzen einer zusätzlichen Behandlung mit einem Mikrostrom-Applikator gegenüber gestellt werden. Jedem Patienten wird in diesem Szenario randomisiert zugeteilt, in welcher Kieferseite er zusätzlich die Mikrostrom-Applikation erhalten soll. Zur Simulation angenommen wurde nun eine erwartbare Reduktion der Sondierungstiefe unter Monotherapie um 0,8 mm und unter Kombitherapie um 1,1 mm. Mit diesen Vorgaben zu den erwartbaren (= mittleren) Wirksamkeiten wurden also Individualdaten per Zufallszahlen-Generator erzeugt.

Differenzen-Boxplot

Für jeden Patienten liegen in diesem Studiendesign zwei Werte vor, zum einen die Reduktion der Sondierungstiefe unter Monotherapie und – für die gegenüberliegende Kieferseite – die Reduktion der Sondierungstiefe unter Kombitherapie. Die statistische Analyse ist in dieser intraindividuell vergleichenden Ausgangslage über die pro Patient bildbare „links / rechts“-Differenz möglich: Hat ein Patient unter Kombitherapie eine Reduktion der Sondierungstiefe um 1,0 mm gezeigt, unter Monotherapie um 0,7 mm, so kann als Maß für den Wirksamkeitsunterschied zwischen Kombi- und Monotherapie deren Differenz 1,0–0,7 mm = 0,3 mm betrachtet werden. Ergeben sich hingegen für einen zweiten Patienten Sondierungstiefen von 0,8 versus 0,9 mm, so resultiert für diesen eine individuelle Differenz von 0,8–0,9 mm = –0,1 mm; eine negative intraindividuelle Differenz deutet also hier eine stärkere Wirksamkeit der Monotherapie beim betreffenden Patienten an.

Diese intraindividuelle Differenz wird nun für jeden Patienten gebildet; die resultierende Messreihe der Differenzen wird dann für die statistische Analyse in den Vordergrund gestellt. Eine übliche graphische Darstellung bietet hierfür der so genannte Differenzen-Boxplot. Ein Boxplot stellt das Minimum und Maximum als Verlängerungen, 1. und 3. Quartil als Box und dazwischen den Median eines stetigen Endpunkts (hier der Differenz zwischen Kombi- und Monotherapie) dar [4]. In Abbildung 1 ist der aus den simulierten Daten erwachsene Differenzen-Boxplot dargestellt. Dabei liegt die mediane Differenz zwischen den Reduktionen der Sondierungstiefe bei 0,3 entsprechend der Simulationsvorgabe, dass bei der Kombitherapie eine Reduktion von 1,1 und bei der Monotherapie von 0,8 angenommen wurde.

Der Boxplot zeigt, dass für mehr als 25 % der (simulierten) Studienpatienten die Monotherapie der Kombination überlegen war: Das untere Quantil (unter dem 25 % der Differenzen streuen), liegt im negativen Bereich, d. h., für mehr als 25 % der Patienten zeigte sich die Differenz „Kombi – Mono“ negativ entsprechend einer stärkeren Reduktion der Sondierungstiefe unter Monotherapie als unter Kombitherapie. Hier stellt sich die Frage, ob diese Patienten mit Überlegenheit der Monotherapie „charakterisiert“ werden können gegenüber denen mit Überlegenheit der Kombitherapie. Dies ist jedoch anhand des „univariaten“ Differenzen-Boxplot nicht möglich – hierfür wird im Folgenden eine alternative „bivariate“ Darstellung motiviert.

Bland-Altman-Diagramm

Eine dem Differenzen-Boxplot verwandte graphische Darstellung für intraindividuelle Vergleiche bietet das Bland-Altman-Diagramm (auch: Bland-Altman-Plot) [2], das primär zur Messung der Übereinstimmung zweier diagnostischer Methoden etabliert ist. Hierbei werden die intraindividuellen Differenzen der beiden Therapieergebnisse eines Patienten (wie im Differenzen-Boxplot) auf der Vertikalen dargestellt, zusätzlich aber in Relation zum Mittelwert eines entsprechenden Wertepaars auf der Horizontalen. Somit kann die Größenordnung der individuellen Abweichungen in Relation zur „absoluten“ Größenordnung der gemessenen Therapieergebnisse bewertet werden. Während also der Differenzen-Boxplot nur die Abweichungen demonstriert, kann aus dem Bland-Altman-Diagramm erkannt werden, ob für Patienten mit jeweils eher gering ausgeprägter Wirksamkeit die Abweichungen zwischen den Therapien in die gleiche Richtung tendieren wie für Patienten mit eher stark ausgeprägter Wirksamkeit.

Abbildung 2 demonstriert dies für die simulierten Daten der Parodontitis-Studie im Kontrast zum entsprechenden Differenzen-Boxplot: Dieser zeigt für mehr als 25 % der Patienten eine negative intraindividuelle Differenz und damit eine Unterlegenheit der Kombitherapie gegenüber der Monotherapie, was im Bland-Altman-Diagramm genauer betrachtet werden kann: Offensichtlich zeigt sich diese tendentielle Unterlegenheit der Kombitherapie vor allem bei Patienten mit insgesamt geringer mittlerer Wirksamkeit (etwa Reduktionen der Sondierungstiefe um 0,2 mm); für Patienten mit einer hohen „absoluten“ Größenordnung der Wirksamkeit – also bei Reduktionen der Sondierungstiefe um 1 mm oder mehr – zeigen sich auf der Vertikalen zunehmend positive Differenzen und damit eine Überlegenheit der Kombitherapie.

„Agreement Limits“

Üblicherweise werden im Bland-Altman-Diagramm noch die sogenannten „Agreement Limits“ für die intraindividuellen Differenzen präsentiert. Diese korrespondieren zur medianen Abweichung (blaue Horizontale) und werden festgelegt durch das 2,5 %- bzw. 97,5 %- Quantil (rote Horizontalen) der intraindividuellen Differenzen. Innerhalb
der roten Linien liegen also stets 95 %
der aufgetretenen individuellen Abweichungen zwischen Kombi- und Monotherapie. Wird vor Studienbeginn ein klinisch relevanter Mindestunterschied zwischen den beiden zu vergleichenden Therapien festgelegt, also im vorliegenden Fall eine Schwelle für den mindestens zu belegenden Mehrnutzen durch zusätzliche Anwendung der Mikrostrom-Applikation, so kann mittels der „Agreement Limits“ geprüft werden, ob 95 % der in der Studie aufgetretenen Differenzen diesen klinisch relevanten Unterschied überschreiten (ob also 95 % der Studienpatienten eine Abweichung um mindestens diese klinisch relevante Grenze zeigen): Die „Agreement Limits“ müssen einfach beide oberhalb dieser Schwelle für klinisch relevante Unterschiede liegen. Im vorliegenden Szenario ergaben sich „Agreement Limits“ von –0,8 mm bis +1,5 mm; würde ein klinisch relevanter Mehrnutzen durch die Mikrostrom-Applikation bei einem links / rechts-Unterschied von 0,2 mm oder mehr unterstellt werden, so müssten die Agreement Limits beide oberhalb dieser Schranken gelegen sein – im vorliegenden Fall läge die Relevanzschranke von 0,2 mm jedoch recht zentral zwischen den Agreement Limits; lediglich für circa 60 % der (simulierten) Studienpatienten würde die intraindividuelle Abweichung zwischen Kombi- und Monotherapie eine klinisch relevante Überlegenheit der Kombitherapie anzeigen.

Zusammenfassung

In der Zahnheilkunde bieten sich Klinische Studien mit intraindividuell vergleichenden Designs an, die zwischen den Kiefer-Quadranten oder -Seiten eines Menschen verschiedene Therapien gegenüberstellen unter „Ausblendung“ der biologischen Streuung zwischen den Studienpatienten. Soll speziell eine Kombinationstherapie einer ihrer beiden Komponenten gegenübergestellt werden, so können im „links/rechts“-Vergleich die Monotherapie beidseitig und das Addendum einseitig zusätzlich appliziert werden. Dann können mittels intraindividueller links/rechts-Differenzen die Wirksamkeiten von Kombi- und Monotherapie gegenübergestellt werden. Diese Differenzen können graphisch bewertet werden mittels Differenzen-Boxplots sowie mittels Bland-Altman-Diagrammen; hierbei de- monstriert das Bland-Altman-Diagramm nicht nur eine Tendenz in den individuellen „links/rechts“-Unterschieden, sondern kann diese auch in Relation zur absoluten Größenordnung der Wirksamkeit beider Therapien setzen.

Korrespondenzadresse

M.Sc. Jessica Hirsch

Institut für Medizinische Biometrie
und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50

D-58448 Witten

Tel.: 02302 926762

Fax: 02302 92644825

Jessica.Hirsch@uni-wh.de

Literatur

1. Lesaffre E, Philstrom B, Needleman I, et al.: The design and analysis of split-mouth studies: what statisticians and clinicians should know. Stat Med 2009;28:3470–3482

2. Bland JM, Altman DG: Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet i 1986; 307–310

3. Reimschüssel A: Retrospektive epidemiologische Studie zum patientenseitigen Nutzen einer Mikrostrom-Applikation als additive Therapie der Parodontitis marginalis profunda (Typ II). Dissertationsschrift (in Erstellung) zur Erlangung des Grades „Dr. med. dent.“ der Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

4. Krummenauer F, Wojciechowski C, Baulig C et al.: Boxplots – die flexible Alternative zum „Antennen-Bildchen“. Z Zahnärztl Impl 2007; 23:308–311

Fussnoten

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke,
Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten


(Stand: 17.06.2015)

DGI Nachrichten aktuell

In Memoriam an Karl-Ludwig Ackermann. Ein Nachruf von Prof. Dr. Günter Dhom und Gedenken an einen ganz „Großen“ der Zahnmedizin. 

zum Nachruf an Dr. Ackermann

Aktuelle Ausgabe 3/2020

Im Fokus

  • Kippkonus-Abutment
  • Statine und Bisphosphonate
  • Teleskopierende Hypridbrücke

FORTBILDUNGSANGEBOTE DGI

Die DGI bietet ein umfassendes und überregionales Fortbildungsangebot an. 

WERDEN SIE AUTOR

Sie haben ein spannendes Thema aus dem Bereich der Implantologie und würden gerne einen Artikel dazu in der ZZI veröffentlichen? Dann nutzen Sie unseren Editorial Manager und reichen Sie ihr Manuskript direkt bei uns ein.

Manuskript einreichen