Das CONSORT-Statement zur standardisierten Berichterstattung Randomisierter Klinischer Prüfungen – Evidenz durch Transparenz

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S. Knippschild1, C. Baulig1, J. Hirsch1, F. Krummenauer1

Die CONSORT-Gruppe (Consolidated Standards of Reporting Trials) hat es sich zur Aufgabe gemacht, Methoden zur Vermeidung unzureichender Berichterstattung zu randomisierten Klinischen Studien bereit zu stellen. Eine zentrale Empfehlung der CONSORT-Gruppe ist zusammengefasst im sogenannten CONSORT-Statement, welches eine evidenzbasierte Minimalempfehlung für die standardisierte Berichterstattung randomisierter Studien darstellt. Entlang einer Checkliste aus 25 Kriterien zu methodischen Charakteristika einer randomisierten Klinischen Studie respektive ihres Designs und der Belastbarkeit von Darstellungen ihrer Ergebnisse nebst einem Flussdiagramm zur Dokumentation der Patientenrekrutierung werden Autoren von Studienberichten Standards zur Verfügung gestellt, welche eine vollständige und transparente Berichterstattung sowie eine kritische Bewertung und Interpretation der zugrunde liegenden Studiendaten sicherstellen sollen. Im folgenden Artikel werden die Kriterien des CONSORT-Statements jeweils kurz erläutert und die resultierende Checkliste entlang einer Beispielstudie aus der Zahnärztlichen Implantologie umgesetzt.

Schlüsselwörter: CONSORT; Klinische Studien; Qualitätssicherung; Berichterstattung

In order to solve well-known consequences of the inadequate reporting of randomized clinical trials the CONSORT Group has provided the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) Statement, which summarizes an evidence-based, minimum set of recommendations for the standardized reporting of randomized clinical trials. These standards are presented by means of a check list on 25 items concerning methodological design and result reporting cha-racteristics of a randomized clinical trial as well as by means of a flow chart on the trial’s patient recruitment history. The CONSORT statement offers a transparent process and result documentation standard for authors of clinical trial reports in order to document the trial’s findings in a comprehensive manner.

Keywords: CONSORT; clinical trial; quality assurance; reporting standards

In der Zahnärztlichen Implantologie hat sich die Anzahl der Publikationen zu
randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) im Zeitraum 2003–2013 mehr als verdoppelt. Gleichzeitig ist jedoch deutlich zu erkennen, dass hierbei keine einheitliche Berichterstattung besteht. Der Grund hierfür liegt in der Regel an einer Fülle komplexer Originaldaten, die extrem komprimiert werden müssen, wenn sie in einer Fachzeitschrift zur Pub-likation in Frage kommen sollen. Auch wenn die Verlage die Beachtung vorhandener Reporting Guidelines fordern, erscheint deren Umsetzung also im Ansatz problematisch, nicht zuletzt aufgrund der primär redaktionellen Vorgaben eben dieser Verlage und Zeitschriften. Im Ergebnis wird es für den Leser schwierig, zuweilen unmöglich, Berichte zu Klinischen Studien und deren Verlaufs- und Ergebnis-Charakteristika nachzuvollziehen respektive deren Validität zu beurteilen, Ergebnisse unterschiedlicher Berichte vergleichend zusammenzufassen oder auf der Grundlage einer Studie die faktischen Therapieumsetzungen zu reproduzieren. Immer wieder wird sogar der Vorwurf laut, dass z.B. pharmazeutische Unternehmen, die in einer Klinischen Studie als Auftraggeber fungierten, nur bedingt Interesse an einer transparenten und vollständigen Berichterstattung hätten [1, 7].

Alleine zur Vermeidung solcher Mutmaßungen sollten ein hohes Maß an Transparenz und eine nachvollziehbare Beschreibung der Vorgehensweise angestrebt werden, um die Plausibilität und Glaubwürdigkeit der Ergebnisse beim Leser zu stärken. Daher bestand eine dringende Notwendigkeit zur Vereinheitlichung sowie zur Einführung eines Standards zur Dokumentation der Prozess- und Ergebnis-Charakteristika Klinischer Studien [2]. Dies war Anlass, dass in den 1991er Jahren unabhängig voneinander 2 Arbeitsgruppen an einer Empfehlung für eine einheitliche Berichterstattung von Studienergebnissen randomisierter Studien im Paralleldesign arbeiteten. 1996 wurde durch einen Zusammenschluss dieser beiden Gruppen ein gemeinsames Konzept entwickelt, das sogenannte CONSORT-Statement [15], welches bis heute einem ständigen Optimierungsprozess unterliegt. Im Rahmen dieser Weiterentwicklungen erfolgte 2010 die bisher letzte Anpassung der CONSORT-Empfehlungen an die derzeitige Forschungslandschaft.

Das CONSORT-Statement beschreibt eine detaillierte Vorgehensweise zur Dokumentation und damit auch zur Bewertung Prozess- und Ergebnis-determinierender Charakteristika randomisierter Klinischer Studien. Hiermit werden auf der Seite des Publizierenden eine transparente und vollständige Berichterstattung bewirkt und auf Seiten des Lesers die Nachvollziehbarkeit und das Vertrauen in die präsentierten Ergebnisse gestärkt. Für die praktische Umsetzung stehen dem Anwender eine Checkliste von 25 methodischen Kriterien das Design und die Ergebnisdarstellung einer Studie betreffend sowie ein Flussdiagramm zur Historie der Patientenrekrutierung als „Schablone“ zur Verfügung, anhand derer die einzelnen Studien-Charakteristika beleuchtet werden können. Im Folgenden werden diese Punkte vorgestellt und an einer aktuellen Publikation zur Zahnärztlichen Implantologie exemplarisch umgesetzt [16].

Kriterienserie „Titel und Zusammenfassung“

1a Kennzeichnung im Titel als randomisierte Studie

Die Auffindbarkeit einer Studienpublikation als Darstellung einer randomisierten Studie über eine elektronische Datenbank ist von deren Kennzeichnung als solche abhängig. Um eine korrekte Identifizierung zu gewährleisten, sollten Autoren das Wort „randomisiert“ bereits explizit im Titel verwenden.

1b S

trukturierte Zusammenfassung von Studiendesign, Methoden, Resultaten und Schlussfolgerung

Da oftmals leserseitig z.B. in der Sondierungsphase von Artikeln für Meta-analysen aufgrund des Abstracts die Entscheidung gefällt wird, ob ein Artikel im Volltext lesenswert ist, sollte
die Zusammenfassung eines Studienberichtes so konkret wie möglich gehalten sein. Dabei sind generelle Informationen zum Ziel und der Durchführung der Klinischen Studie sowie eine kurze Darstellung des Ergebnisses zum primären Endpunkt erforderlich. Für eine umfassende Kurzdarstellung haben Hopewell et al. im Umfeld der CONSORT-Gruppe eine Checkliste für die Erstellung eines Abstracts für die Kurzdarstellung einer randomisierten Studie erarbeitet [8].

Kriterienserie „Einleitung“

2 Hintergrund und Ziele

2a Wissenschaftlicher Hintergrund und Begründung der Studie

Die Deklaration von Helsinki fordert, Studien auf der Grundlage einer genauen Literaturrecherche zu basieren, um Teilnehmer nicht einem unnötigen Risiko auszusetzen. Aus diesem Grund ist an dieser Stelle eine Rationale für die Untersuchung zu bringen, welche die Notwendigkeit der Klinischen Studie rechtfertigt.

2b Genaue Fragestellung oder Hypothese

Am Ende der Beschreibung des Hintergrundes für eine Studie steht eine eindeutige Frage, die mit dieser Untersuchung beantwortet werden soll. Oft kann und soll diese Fragestellung als Hypothese parametrisiert werden. Diese Formulierung stellt auch die Grundlage für eine spätere statistische Auswertung dar.

Kriterienserie „Methoden“

3 Studiendesign

3a Beschreibung des Studiendesigns, einschließlich Zuteilungsverhältnis der Patienten zu den Interventionen

Hier werden Informationen bereitgestellt zur Umsetzung des Ziels der Untersuchung in ein konkretes Design respektive der zugrunde liegende konzeptionelle Rahmen der Zielsetzung (Überlegenheits- oder Nicht-Unterlegenheitsstudie; Wahl der Vergleichs-Intervention[en] respektive ggf. Placebo, bei Prüfungen von Arzneimitteln die Phase der Studie etc.).

3b Wichtige Änderungen der Me-
thoden nach Studienbeginn (z.B. Eignungskriterien) mit Gründen

Mit der Erstellung eines Studienprotokolls vor Beginn einer Studie wird sichergestellt, dass die Durchführung einer Untersuchung unter zuvor festgelegten Bedingungen und nach definierten standardisierten Vorgehensweisen erfolgt. Durch nicht absehbare Umstände können auch im Nachhinein noch Änderungen im Verlauf der Studie notwendig werden. Diese sollten gut dokumentiert werden, da sie dem Leser später helfen, die als notwendig erachteten Änderungen nachzuvollziehen und die Auswirkung auf die Gesamtergebnisse der Studie zu interpretieren.

4 Probanden/Patienten

4a Eignungskriterien
der Studienteilnehmer

Für eine genaue Beurteilung der Ergebnisse und deren Übertragbarkeit ist eine detaillierte Charakterisierung des einzuschließenden Kollektivs notwendig. Da die Einschlusskriterien vor der Randomisierung angewendet werden, ist dieser Punkt zum einen für die Argumentation der Einhaltung gesetzlicher und ethischer Normen von zentraler Bedeutung und zum anderen für die externe Validität der Studie und damit der späteren Übertragbarkeit von Studienergebnissen aus der Studie auf die Allgemeinheit. Besondere Ein- oder Ausschlusskriterien sollten kurz motiviert werden, da diese für die Generalisierbarkeit der Studienergebnisse einschränkend sein können und somit die ethische Legitimation der Studie per se betreffen.

4b Umgebung und Ort, an dem die Datensammlung erfolgt

Zusammen mit den Einschlusskriterien für Studienteilnehmer und der Beschreibung der Studienrelevanten Interventionen ist auch die Darstellung der Umgebung und des Durchführungsortes der Rekrutierung notwendig. Handelt es sich um Studienteilnehmer, die an einem speziellen Ort rekrutiert wurden? Sind Patienten der Primär-, Sekundär- oder Tertiärversorgung in die Studie eingeschlossen worden oder sind möglicherweise spezielle kulturelle oder klimatische Bedingungen zu berichten? Auch die Beschreibung unterschiedlicher Einrichtungen zur Gesundheitspflege sind im Hinblick auf ihre Organisation, Ressourcen und Erfahrungen – nicht zuletzt auch mit Blick auf das Bestehen lokaler Infrastrukturen für Klinische Studien – zu beschreiben (etwa Einbindung einer abteilungsübergreifenden Core Facility wie universitären Klinischen Studienzentren oder einer klinikeigenen Studienzentrale).

5 Behandlung und Therapie

Alle studienbedingten und ggf. auch diesen zugrunde liegende Standardinterventionen müssen zum Zweck deren Nachvollziehbarkeit und Reproduzierbarkeit detailliert beschrieben werden. Hierzu gehört auch, wie und wann die Interventionen durchgeführt wurden. Auf der Grundlage dieser Informationen wird dem Leser beziehungsweise dem Anwender ermöglicht, eine Entscheidung zur Benutzung zu treffen. Eine Erweiterung für nichtpharmakologische und naturheilmittelbasierte Interventionen wurde im Umfeld der CONSORT-Gruppe von Boutron et al. und Gagnier et al. zur Verfügung gestellt [3, 6].

6 Endpunkte

6a Definition des primären Endpunktes und sekundärer Endpunkte (früher „Zielkriterien“ genannt), einschließlich der Angaben, wie und wann diese erhoben wurden

In Klinischen Studien müssen Merkmale definiert sein, die als Grundlage zur Beantwortung der primären Fragestellung herangezogen werden. Möglicherweise gibt es mehrere interessante Merkmale, die innerhalb einer Klinischen Studie untersucht werden könnten. Es wird allerdings ausdrücklich davon abgeraten, eine primäre Fragestellung auf mehrere parallele und gleichberechtigte primäre Endpunkte oder Teilfragestellungen zu stützen: Konsistent interpretierbare Ergebnisse werden durch parallele primäre Endpunkte erschwert und damit auch schwerer in klare Therapieempfehlungen umsetzbar. Vielmehr sollte eine primäre Fragestellung oder Hypothese formuliert werden. Alle weiteren Fragen können entlang sekundärer Endpunkte und explorativer Analysen berichtet werden. Insbesondere ist eine genaue Dokumentation der Zeitpunkte erforderlich, an denen Messungen erhoben wurden, ebenso eine Beschreibung der zur Endpunkt-Messung verwendeten Instrumente (z.B. Fragebögen zur Lebensqualität). Eine exakte Definition des primären Endpunktes ist somit für die Interpretation des zentralen Studienergebnisses in eben diesem primären Endpunkt unabdingbar.

6b Änderungen der Endpunkte nach Studienbeginn
mit Angabe der Gründe

Es gibt verschiedene Gründe, die eine Änderung der zuvor gewählten Endpunkt-Parametrisierungen erforderlich machen. In diesem Fall ist es zwingend, Protokolländerungen genauestens zu dokumentieren, um – auch ungewollte – Fehldarstellungen bei der späteren Berichterstattung zu vermeiden [5].

7 Fallzahlberechnung

7a Wie wurde die Fallzahl berechnet?

Aus wissenschaftlichen und ethischen Gründen ist die Fallzahl einer Klinischen Studie im Vorfeld so zu kalkulieren, dass das erwartete Ergebnis statistisch gesichert aufgedeckt werden kann und zugleich nicht unnötig viele Patienten in die Studie eingeschlossen und einer schon mit geringerer Fallzahl als unterlegen erkennbaren Therapie zugeordnet werden. Zu einer detaillierten Dokumentation gehören dabei mindestens der aufzudeckende Unterschied zwischen den Gruppen, das gewählte Signifikanzniveau und die gewünschte Power [12]. Neben der errechneten Fallzahl pro Gruppe sollten außerdem Details beschrieben werden zur bei Studienplanung erwarteten Rate nicht kooperierender oder im Studienverlauf unvorhersehbar entfallender Studienteilnehmer, welche nicht mehr der Auswertung zugeführt werden können (erwartete drop-out-Rate).

7b Falls zutreffend, Erklärung aller geplanten Zwischenanalysen und Abbruchkriterien

Wurde im Verlauf der Rekrutierungsphase einer Studie eine Zwischenauswertung geplant vorgenommen oder auch ungeplant als notwendig erachtet, sollen Gründe und der Zeitpunkt hierfür unter diesem Punkt erläutert werden. Zu erwähnen ist die Anzahl der Zwischenauswertungen, ob diese vorab designbedingt geplant in die Untersuchung inseriert oder durch andere Umstände erforderlich wurden (Anweisung eines unabhängigen Monitoring-Komitees), ferner wer die Entscheidung hierfür jeweils getroffen hat. Werden Zwischenanalysen in einer Klinischen Studie geplant, sind auch damit verbundene Konsequenzen in Studienprotokoll und Statistischem Analyseplan der Studie zu berücksichtigen und vorab explizit zu beschreiben.

8 Randomisation – Generierung der Sequenz

8a Methode zur Generierung der Zufallszuteilung

Die „randomisierte“ Zuteilung von Studienteilnehmern auf konkurrierende Therapien ist heute als Standard in Klinischen Studien anerkannt, wird aber häufig falsch verstanden beziehungsweise in ihren Anforderungen unterschätzt [13]. Sie verhindert eine Verzerrung der Ergebnisse durch eventuelle Selektion der Studienteilnehmer und sichert so auch die Vergleichbarkeit der Interventionsstichproben bezüglich möglicher prognostischer Kriterien in der Auswertung. Die verwendeten Methoden zur Randomisation müssen in einer Publikation eindeutig genug beschrieben werden zur Bewertung, ob die Anforderungen der Zufälligkeit und Nichtvorhersagbarkeit der Therapie-Zuweisung gewährleistet waren. Für die Beschreibung der Methode zur Randomisation sollten Informationen über die Zuordnung (computerbasierte Nummernzuordnung, Tabellen mit Zufallszahlen etc.), das Randomisationsverhältnis und Stratifikationskritieren der Randomisation (etwa nach Zentren im Falle multizentrischer Studien) gegeben werden.

8b Art der Randomisierung; Details jedweder Restriktion (z.B. Blockbildung, Blockgröße)

Wenn eine Randomisation erfolgte, ist eine exakte Beschreibung der Methode erforderlich. Zusätzlich sollen alle vorgenommenen Einschränkungen, z.B. Blockrandomisation (um gleich große Therapiegruppengrößen zu generieren) oder Stratifikationen (um homogene Gruppen im Hinblick auf Baselinecharakteristika mit prognostischer Revelanz zu erzeugen) beschrieben werden [13].

9 Randomisation –
Methode zur Zuteilung

Die logistische Umsetzung einer randomisierten Zuteilung unter Wahrung der Nicht-Aufdeckbarkeit der maskierten Therapievorgabe ist genauso wichtig wie die Bereitstellung der Randomisationsliste als Basis der Zuteilung selber. Nur durch die Geheimhaltung der verwendeten Zuteilungssequenz bis zum Therapiebeginn kann ein Vorwissen bei allen Beteiligten (Studienpersonal und den Studienteilnehmern) vermieden werden. Um darzulegen, dass die Umsetzung erfolgreich war und somit ein wichtiger Schritt für die Verallgemeinerung der Studienergebnisse erfolgt ist, muss auch das Protokoll zur Anwendung der Randomisation detailliert beschrieben werden. Konkret sollte z.B. beschrieben werden, ob für die Prüfärzte Umschläge mit der Information zur Therapiegabe bereitgestellt wurden oder über eine zentrale dritte Stelle – z.B. telefonisch oder per Internet-Abruf – patientenweise Vorgaben zur Wahl der Therapie erfolgten. Dies ist auch bei „optisch“ nicht unterscheidbaren Prüfpräparaten klar darzustellen, wenn etwa die Zuteilung praktisch über Kennziffern erfolgt, welche sich jeweils auf der jeweiligen Prüfpräparat-Verpackung und in der Zuteilungsvorgabe eines Patienten entsprechen.

10 Randomisation – Umsetzung

Der Prozess einer Randomisierung ist zum einen rein technisch durchzuführen durch die Generation einer zufälligen Sequenz, zum anderen aber auch durch Entwicklung eines Konzeptes zur Geheimhaltung der Zuordnung bis zum Studienende respektive zum Ende der Durchführung durch Studienpersonal. Hier soll dokumentiert werden, dass die Geheimhaltung und damit verbundene zufällige Zuteilung nicht durch den Prozess und die daran beteiligten Personen manipuliert werden konnten (etwa durch Beschreibung von Methoden zur Sicherstellung, dass in offenen Studien die Messung des primären Endpunktes nicht vom Behandler vorgenommen wurde, sondern von für die Therapiezuordnung maskierten Dritten).

11 Verblindung

11a Verblindung

Der Begriff „verblindet“ („blinded“) oder „masked“ bezieht sich auf das Zurückhalten von Informationen über eine per Randomisation zugeordnete Therapie. Um Ergebnisse durch den subjektiven Einfluss von Beteiligten – Studienteilnehmer und Studienpersonal – zu verhindern, sollte in jeder Klinischen Studie eine Verblindung aller Beteiligter angestrebt werden: Nicht nur die Studienteilnehmer können durch das Wissen über die erhaltene Therapie eine – auch ungewollte – Verfälschung bedingen, auch das die Therapien verabreichende und Endpunkte messende Studienpersonal ist hiervor bei aktiver Kenntnis der Therapie nicht geschützt. Nicht zuletzt an der Planung und Umsetzung der statistischen Analyse beteiligtes Personal muss gegenüber der Gabe der Therapie laut Randomisation verblindet bleiben, um Manipulationsvorwürfen vorzubeugen. In Publikationen sollten daher nicht nur die Zielsetzungen der Studie bezüglich einer Verblindung der Therapie genannt werden, sondern diese durch folgende Punkte erläutert und nachvollziehbar gemacht werden: Welche Personengruppen wurden zu welchem Zweck verblindet? Zu welchem Zeitpunkt wurde die Verblindung der einzelnen Personen vorgenommen? Gibt es Personengruppen, die in dieser Studie noch weitere Aufgaben ausüben?

11b Vorgehen zur Gewährleistung der Ähnlichkeit von Interventionen

Ein weiterer Schritt, um Schritte zur Geheimhaltung der Therapiegabe darzulegen, ist die Beschreibung von Maßnahmen zur Gewährleistung der Ähnlichkeit verwendeter Interventionen. Hier sollten deren Charakteristika (z.B. Aussehen und Geschmack von Prüfpräparaten) sowie deren Darreichungsform beschrieben werden, um zu demonstrieren, wie Vorwissen im Hinblick auf die verabreichte beziehungsweise angewendete Therapie vermieden werden sollte in der konkreten Studie.

12 Statistische Methoden

12a Statistische Methoden zum Vergleich der Gruppen

Die Analyse von Daten einer Klinischen Studie kann auf vielfältige Weise erfolgen. Grundsätzliches Ziel ist die Schätzung des Behandlungseffektes zwischen den Stichproben. Für den Leser einer Publikation ist es wichtig, die Grundlagen für die vorgenommene Auswertung zu erfahren (etwa bezogen auf den Umgang mit nicht vorhanden Messwerten, z.B. durch Ausschluss vereinzelter Patienten von der Auswertung oder durch Werteersatz durch sogenannte Imputationsverfahren). Um das Verständnis des Lesers für die originalen Daten zu fördern und somit auch die Validität der Ergebnisse zu belegen, ist eine detaillierte Beschreibung der zur Analyse verwendeten statistischen Methoden erforderlich. Die Bewertung der Signifikanz der Ergebnisse erfolgt hierbei am besten über die Berechnung eines Konfidenzintervalls, alternativ mittels passender deskriptiver Angaben zum Effekt zwischen den Stichproben und dem p-Wert eines zum Skalenniveau des primären Endpunktes passenden Signifikanztests. Wichtig ist hierbei die konkrete Benennung der verwendeten Methoden, der zugrunde liegenden Modellannahmen (ob und warum z.B. von normalverteilten Daten ausgegangen wurde) und den Signifikanzniveauvorgaben.

12b Methoden für zusätzliche Analysen

Wie bereits für die primäre Analyse muss auch die Methodik, z.B. für Subgruppenanalysen und andere, nicht die primäre Fragestellung betreffende Auswertungen im Rahmen der Studienplanung festgelegt werden. Oft wird der Fehler gemacht, dass p-Werte für diverse parallele Analysen generiert werden und somit das Risiko für falsch-positive Ergebnisse erhöht wird. Aus diesem Grund sind Subgruppenanalysen in Ergebnisberichten zu Klinischen Studien als rein explorativ und bestenfalls hypothesengenerierend zu verstehen, sollten also auch als solche gekennzeichnet werden u.a. mit entsprechender Methodenspezifikation.

Kriterienserie „Ergebnisse“

13 Studienteilnehmer:
Ein- und Ausschlüsse

13a Ein- und Ausschlüsse

In Klinischen Studien muss unterschieden werden, aus welchen Gründen Patienten nicht mehr an der Untersuchung teilnehmen. Durch die asymmetrische Verringerung der Anzahl randomisierter Studienteilnehmer ist ein Ungleichgewicht zwischen den Stichproben möglich, was eine Verzerrung der Ergebnisse zur Folge haben kann. Aus diesem Grund ist es wichtig, dem Leser verständlich darzustellen, wie viele Patienten einer zuvor festgelegten Therapie zugeordnet und damit behandelt wurden, wie viele Patienten aber auch – warum – nicht der per Randomisation zugewiesenen Therapie unterzogen wurden oder auch die Therapie wechseln mussten oder durften. Bei der Präsentation der Ergebnisse sollte Wert darauf gelegt werden, die Anzahl der Studienteilnehmer pro Intervention während der gesamten Studienlaufzeit vom Zeitpunkt der Randomisation bis hin zu allen Nachkontrollen klar darzustellen. Beschrieben werden sollten die Anzahl der eingeschlossenen Teilnehmer und die von Studienabbrüchen oder Ausschlüssen. In komplexeren Studien ist es oft schwierig darzulegen, warum einige Patienten die zugewiesene Therapie nicht erhalten haben, aus der Studie ausgeschieden sind oder von der Analyse ausgeschlossen wurden. Meist ist es sinnvoll, diese Informationen in einem Diagramm wiederzugeben, wie es auch von der CONSORT-Gruppe empfohlen wird; eine mögliche Vorlage für ein solches Flussdiagramm zeigt Abbildung 1.

Je nach Studie ist die Beschreibung von Gründen über spezielle Ausschlüsse oder Studienabbrüche von besonderem Interesse. Dabei dient die Benennung der genauen Anzahl von Studienteilnehmern zu den einzelnen Meilensteinen im Verlauf der Studie als zusätzliche Grundlage zur Beurteilung der Ergebnisse:

Einschluss: Diese Anzahl beschreibt, wie repräsentativ das ausgewählte Kollektiv ist gegenüber dem in Frage kommenden/gescreenten „Pool“.

Randomisation: Diese Information ist grundlegend für die Beurteilung der effektiven Fallzahl und der darauf anwendbaren Analyse (und deren Power).

Behandlungszuordnung: Die Anzahl der Probanden ist von Bedeutung für die Interpretation der Ergebnisse u.a. bezüglich Homogenität der Therapiegabe innerhalb der Interventionsstichproben. Hier sollten auch Gründe für nicht verabreichte Behandlungen charakterisiert werden.

Nachkontrollen: Die Anzahl der Probanden in den Nachkontrollen ist im Hinblick auf die Validität und Interpretation der Ergebnisse wertvoll. Hier sollten Gründe für nicht durchgeführte Nachuntersuchungen berichtet werden.

Analyse: Die in die Auswertung einbringbare effektive Fallzahl nach Ausfall von Patienten entlang des Studienverlaufs respektive nach Berücksichtigung von Protokollverletzungen (und ggf. dem daraus erwachsenen Ausschluss der betreffenden Patienten aus der Analyse) beschreibt, mit welcher effektiven Power die Studie letztlich in der primären Fragestellung ausgewertet werden konnte und ob die laut methodischer Planung angestrebte Fallzahl auch in allen Interventionsstichproben erreicht wurde.

13b Ausfall von Studienteilnehmern und Ausschlüsse

Zur Charakterisierung von Protokollverletzungen und daraus erfolgten Ausschlüssen ist das unter 13a vorgestellte Flussdiagramm (Abb. 1) nicht immer ausreichend: Wenn Studienteilnehmer nach Randomisation doch wieder ausgeschlossen werden, sollte eine genaue Begründung erfolgen, um einen möglicherweise zwischen den Stichproben asymmetrischen und damit den Stichprobenvergleich verzerrenden Therapiebedingten Effekt in der Studie für den Leser diskutierbar zu machen.

14 Aufnahme und Rekrutierung

14a Rekrutierung der Studienteilnehmer im zeitlichen Kontext

Für Leser, die an einer ähnlichen Fragestellung arbeiten, kann es sinnvoll sein, die zeitliche Einordnung und Abfolge einer Klinischen Studie zu kennen, um ein vollständiges Bild der kompletten Behandlung und der Eingliederung der Studie in die Routinebehandlung eines Patienten zu erfahren. Hierbei sind insbesondere die Zeitabstände der Nachkontrollen zu dokumentieren, sowie das Minimum, Maximum und die mediane Nachuntersuchungszeit der Probanden.

14b Gründe für die Beendung einer Studie

Üblicherweise wird eine Klinische Studie durch das Erreichen einer zuvor definierten Fallzahl oder der erreichten geplanten Studienlaufzeit bzw. Anzahl von Nachuntersuchungen beendet. Finden Zwischenanalysen statt, ist es unbedingt notwendig, die Vorgänge genau zu beschreiben und darzulegen, wer aus welchen Gründen das vorzeitige Ende der Studie veranlasst hat (ob etwa eine Klinische Studie aufgrund eines unerwartet starken Effekts als Ergebnis einer Zwischenanalyse gestoppt wurde oder aufgrund eines als klinisch irrelevant erkannten Effekts zwischen den Stichproben, ob in einer Monitorierung eine die Studie als nicht mehr vertretbar aufzeigende Häufung von unerwünschten Ereignissen erkannt wurde, oder ob durch die Ergebnisse anderer Studien die Durchführung dieser Untersuchung aus ethischen Gründen nicht länger als gerechtfertigt angesehen werden konnte).

15 Patienten-Charakteristika zu Studienbeginn

In randomisierten Studien wird eine Verzerrung durch Selektion der Studienteilnehmer ausgeschlossen. Trotzdem garantiert eine Randomisation nicht die exakte Gleichheit der zu untersuchenden Gruppen bezüglich möglicher Störgrößen. Aus diesem Grund ist die Beschreibung von Teilnehmer-Charakteristika zu Beginn der Studie für den Leser eines Studienberichtes hilfreich zur Einschätzung der faktischen Vergleichbarkeit der Stichproben. Baseline-Charakteristika werden am effektivsten in Form einer Tabelle dargestellt

16 Anzahl der analysierten Studienteilnehmer

Die Anzahl der auswertbaren Daten variiert innerhalb der einzelnen Auswertungen und sollte aus diesem Grund für jede Analyse angegeben werden.

17 Ergebnisse und Schätzmethoden

17a Ergebnispräsentation

Selektive Berichterstattung ist inzwischen ein aktiv diskutiertes Problem [4, 5]. Um diesem entgegen zu wirken, müssen Ergebnisse zum primären Endpunkt und allen sekundären Endpunkten in den untersuchten Stichproben sachgerecht dargestellt werden. Hierin eingeschlossen ist die Angabe eines Konfidenzintervalls, alternativ eines p-Wertes inklusive eines deskriptiven Maßes für den Effekt zwischen den Stichproben, um die Genauigkeit der Schätzung des Effekts zu charakterisieren.

17b Präsentation von binären Endpunkten

Zu binären Endpunkten sollten sowohl das relative als auch das absolute Effektmaß präsentiert werden [11]: Vor allem bei Stichprobenvergleichen entlang eines primären Endpunktes mit sehr kleinen Auftrittshäufigkeiten kann das Ausmaß des relativen Risikos als alleinige Information irreführend sein. Die Differenz der Häufigkeiten zwischen den Stichproben nebst Konfidenzintervall für diese Differenz hingegen hilft dem Leser bei der Bewertung der klinischen Größenordnung und Relevanz des in der Studie aufgedeckten Effekts.

18 Zusätzliche Analysen

Umfangreiche explorative, d.h. in Subgruppen und entlang mehrerer Endpunkte „suchender“ Datenanalysen bedingen falsch-positive Forschungsergebnisse [17]. Aus diesem Grund sollte von ungerichteten explorativen Analysen unter Verwendung von Signifikanzprüfungen abgesehen werden. Vielmehr sollten lediglich zuvor im Studienprotokoll respektive im Statistischen Analyseplan einer Studie festgelegte Auswertungen dieser Art erfolgen. Diese können auch im Nachhinein als glaubwürdig dargestellt werden und es kann im Ansatz schon der Vorwurf einer selektiven Berichterstattung von Ergebnissen verhindert werden. Deskriptive Analysen hingegen sind, sofern klar als solche erkennbar abgehoben von Signifikanzprüfungen der primären Fragestellung, jederzeit als die bestehenden Daten illustrierend anzusehen. Ähnliche Empfehlungen zur Transparenz gelten, wenn Anpassungen der im Studienprotokoll dokumentierten Variablen vorgenommen werden. In diesem Fall sollten sowohl die revidiert konzipierte als auch die initial geplante Analyse durchgeführt und parallel berichtet werden, um den Effekt von Anpassungen auf die Ergebnisse transparent zu machen.

19

Unvorhergesehener Schaden

für Studienteilnehmer („harm“)

Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen hat einen großen Einfluss auf die Entscheidung des Anwenders für oder gegen eine Therapie bzw. einen Eingriff. Nur wenn diesbezügliche Daten explizit präsentiert werden bezüglich Häufigkeiten und Form (ggf. auch bezüglich klinischer Konsequenzen wie Hospitalisierungen etc. sowie der eventuellen kausalen Relation zur Studientherapie), wird dem Leser eine rationale Entscheidung über die Vertretbarkeit der Studientherapien für seine eigenen Patienten ermöglicht. Liegt zudem der Fokus einer randomisierten Klinischen Studie auf unerwünschten Nebenwirkungen oder Komplikationen für die Studienteilnehmer, muss auch die Berichterstattung der Ergebnisse an diese Fragestellung angepasst werden. Ioannidis et al. haben im Umfeld der CONSORT-Gruppe eine Erweiterung der Checkliste für die Darstellung „Nachteil-bezogener“ Daten in Pub-likationen entwickelt und zur Verfügung gestellt [9].

Kriterienserie „Diskussion“

20 Studienlimitationen

Nach der Beschreibung der Studienergebnisse müssen diese diskutiert werden, indem alle Limitationen und Ungenauigkeiten der Untersuchung benannt und deren Auswirkungen beschrieben werden. Hierzu gehören z.B. die methodische Charakterisierung verwendeter Instrumente (insbesondere Fragebogenskalen) bezüglich deren Validität und Reliabilität, wenn diese zur Messung von Endpunkten benutzt wurden. Weitere offen zu diskutierende Limitationen können die faktische Umsetzung des geplanten Studiendesigns betreffen, wenn z.B. die Strategien zur Maskierung der Therapie ungewollt durchschaubar wurden oder im Interesse der Patienten teilweise aufgegeben oder in der Umsetzung vereinfacht werden mussten. Limitationen können auch aus der Zusammensetzung der Studienteilnehmer erwachsen. Die Teilnehmer sind zwar per Zufallsauswahl eingeschlossen und somit per se als repräsentative Stichproben zu verstehen, trotzdem kann z.B. durch asymmetrische drop-out-Profile zwischen den Studienarmen deren Vergleichbarkeit der Stichproben eingeschränkt werden.

21 Generalisierbarkeit der Ergebnisse

Die externe Validität bzw. die Generalisierbarkeit von Studienergebnissen ist als Maß zu sehen, wie weit die Ergebnisse einer Klinischen Studie auf andere Menschen jenseits der Studie verallgemeinert werden können. Die interne Validität als Maß unverzerrter Studienumsetzung ist dabei eine grundlegende Voraussetzung und muss auch innerhalb einer Publikation klar dargestellt werden. Vor allem die selbstkritische Diskussion von Limitationen – bewusst bei Planung der Studie im Interesse der Realisierbarkeit oder unbewusst im Nachgang erkannt – kann helfen, Einschränkungen und damit das Ausmaß der Generalisierbarkeit zu bewerten.

22 Interpretation

Den Leser interessiert abschließend, wie die Abwägung von Nutzen und Schaden der aus der Studie abgeleiteten Versorgungsempfehlung eingestuft wurden, ferner wie die Ergebnisse der Untersuchung in Bezug zu anderen publizierten randomisierten Studien zu sehen sind. Hierbei sollte unbedingt darauf geachtet werden, dass die Interpretation als Ergebnis eines vollständigen systematischen Reviews von RCTs erfolgen soll und nicht nur auf Basis einer Auswahl von Studien beschrieben werden darf (die dem Vorwurf einer wissentlichen Selektion von Studien aussetzen könnte).

Kriterienserie „Regulatorische

Informationen“

23 Registrierung der Studie

Nicht publizierte Studienergebnisse bedingen selektive Berichterstattung und verfälschen in der Konsequenz die Ergebnisse systematischer Reviews. Um dieses Problem zu begrenzen, wurde die Registrierung von Klinischen Arzneimittelstudien inzwischen obligat vorgeschrieben. Eine weitergehende Registrierungsempfehlung für RCTs wurde zudem durch die WHO und Aktivitäten der Cochrane Collaboration realisiert. Mittels Registrierungsnummer können die zentralen Informationen einer jeden RCT eindeutig zugeordnet und der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden. Autoren einer Publikation sollten deshalb die zugewiesene Registrierungsnummer anführen oder eine Begründung für eine unterlassene Registrierung darlegen.

24 Studienprotokoll

Das Studienprotokoll ist die Grundlage für valide Ergebnisse einer Klinischen Studie. Einige Zeitschriften fordern, dass das Studienprotokoll zugänglich gemacht wird. Es ist aber auch für die Registrierung einer Klinischen Studie erforderlich. Die Zugriffsmöglichkeit auf das Studienprotokoll führt zu einem hohen Maß an Transparenz und unterstützt somit das Verständnis für die Untersuchung beim Leser.

25 Finanzierung

Die Information über die Finanzierung einer Klinischen Studie ist ein wichtiger Aspekt, wenn ein Leser den Ergebnisbericht einordnen möchte bezüglich möglicher Interessenskonflikte respektive eventueller Einflussnahmen auf die Darstellungen. Zur Dokumentation sollte die Rolle finanzieller und/oder politischer Träger genau beschrieben werden sowie deren Beteiligung am Studiendesign, der Durchführung und der Auswertung.

Zusammenfassung

Randomisierte und kontrollierte Klinische Studien (RCTs) werden aufgrund ihres Designs in eine hohe Evidenzklasse eingeordnet. Sie weisen ein hohes Maß an interner und externer Validität auf. Die Berichterstattung dieser Ergebnisse ist allerdings nicht einheitlich und somit für den Leser oft schwer umzusetzen. Um das Vertrauen des Lesers in die präsentierten Daten und Ergebnisse zu stärken und einen einheitlichen Standard für die Berichterstattung zu erzielen, wurde das CONSORT-Statement entwickelt und bis heute weiter an die Forschungslandschaft angepasst. Es stellt eine Checkliste und ein Flussdiagramm zur Verfügung und unterstützt damit eine transparente Dokumentation. Diese Vorlagen stellen eine minimal zu bearbeitende Anzahl von Punkten dar, die je nach Studiendesign durch Erweiterungen vervollständigt werden können und müssen.

Umsetzung des CONSORT-Statement in einer konkreten Studie

Im Folgenden sollen entlang einer kürzlich publizierten Studie von Kim et al. [10] das CONSORT-Statement in der aktuellsten Form von 2010 angewendet und dessen einzelne Kriterien illustriert werden durch konkrete interpretatorische Umsetzung (Tab. 1). Die Studie vergleicht im 1:1 randomisierten Ansatz 2 Implantate, wobei jedem Studienteilnehmer 2 Implantate des jeweils gleichen Typs eingesetzt wurden (d.h. kein intraindividueller Vergleich vorgenommen wird). Die Studie hat insgesamt 50 Patienten über 12 Monate nach Randomisation beobachtet, davon im Ergebnis 26 Patienten mit dem ersten versus 24 Patienten mit dem zweiten Implantat versorgt (also 52 versus 48 Implantate) im posterioren Quadranten.

Zusammenfassend ist bei dieser Studie auffallend, dass der primäre Endpunkt sowie die sekundären Endpunkte nicht konkret differenziert werden, wenn auch die Untersuchung in der von den Autoren gewählten Interpretation und Gewichtung die Erfolgsrate der Implantate im einjährigen Verlauf in den Vordergrund stellt. Die schon im Vorfeld erwartbar geringen Verlustraten werden in der Publikation (u.a. im Abstract) als „vergleichbar“ charakterisiert. Mit Blick auf die im einjährigen Zeitfenster beobachteten Erfolgsraten von 98,1 % versus 97,9 % ist diese Interpretation der klinischen Ergebnisse in jedem Fall legitim. Die statistische Methodenwahl suggeriert jedoch eine auf den Nachweis eines Unterschiedes hin abzielende Studienfragestellung. Im Abstract wird für diesen im Vordergrund berichteten – vermutlich als primär anzusehenden – Endpunkt weder ein p-Wert noch ein Konfidenzintervall berichtet. Für diverse weitere Endpunkte wie die Implantatbeschaffenheit im Verlauf hingegen werden ohne Korrektur für multiples Testen mehrere p-Werte berichtet. Es kann daher nur vermutet werden, dass aufgrund der Planung der Studie auf Nachweis eines Unterschieds und der – absehbar – geringen Ordnung des Unterschiedes im primären Endpunkt nolens volens eine „Äquivalenztendenz“-Aussage auf Basis alleinig deskriptiver Angaben als Kompromiss formuliert wurde. Aufgrund einer nicht belastbaren Fallzahlplanung war zudem die angestrebte Patienten respektive Implantatzahl selbst für eine Studie zum Nachweis eines Unterschieds zwischen den Komplikationsraten nicht ansatzweise suffizient. Wäre zudem mit Blick auf die klinische Rationale der Autoren im Vorfeld ein Studiendesign zum Nachweis von Nicht-Unterlegenheit eines der beiden Implantate parametrisiert worden, hätten sich noch weitaus umfangreichere Fallzahlen ergeben.

Der letztgenannte Aspekt zeigt zugleich jenseits der konkreten Studie einen grundlegenden Nachteil des CONSORT-Statements auf: Die im Statement beleuchteten Kriterien werden primär in der Form „liegt vor“ versus „nicht erfolgt“ dokumentiert ohne Hinterfragung gemachter Angaben bezüglich deren Korrektheit im Kontext. Es liegt eine ausführlich dokumentierte Fallzahlplanung vor in der betreffenden Studie – diese ist aber sowohl im Ansatz (Planung auf Unterschied statt Planung auf Nicht-Unterlegenheit) wie auch in der konkreten Umsetzung nicht korrekt: Für diese Studie hätte die Planung der Patienten- oder Implantatzahl auf den erwarteten Unterschied zwischen den implantatweisen Auftrittshäufigkeiten des primären Endpunkts ausgelegt werden müssen, nicht aber wie in der Publikation dokumentiert auf die separate Schätzung einzelner implantatweiser Auftrittshäufigkeiten. Auch das von den Autoren in der Publikation explizit abgebildete Flussdiagramm zum Verlauf der Patientenzahlen im Studienablauf ist bei genauerer Betrachtung nicht mit den wirklichen Anforderungen des CONSORT-Statement kompatibel: drop-out-Raten werden nicht oder nur bedingt implantatweise im Diagramm dargestellt, eine vor der Rekrutierung sicherlich vorgenommene Screeningphase möglicher in Frage kommender Teilnehmer wird nicht dargestellt.

In der Gesamtschau können formal zahlreiche Kriterien des CONSORT-Statements als berücksichtigt bzw. zum Teil sogar ausführlich in der Publikation dokumentiert bezeichnet werden. Gleichzeitig ist hiermit keine Aussage über die Korrektheit und Vollständigkeit der dokumentierten Angaben gegeben. Es muss also bei aller Berechtigung des CONSORT-Statements in der Sicherstellung transparenter Berichterstellung Klinischer Studien auch bei dessen Anwendung in einer Publikation stets neben dem reinen Vorhandensein von Angaben auch deren inhaltliche Belastbarkeit sondiert werden. In diesem Sinne sind auch Gutachter von Publikationen zu Klinischen Studien stets in der Verantwortung, nicht nur das reine Vorliegen von laut CONSORT zu machenden Angaben zu prüfen, sondern zumindest stichprobenhaft auch deren Sinnhaftigkeit im konkreten Kontext.

Korrespondenzadresse

Dr. rer. medic. Stephanie Knippschild

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50

58448 Witten

Tel.: 02302 926 763

Fax: 02302 926 44 785

stephanie.knippschild@uni-wh.de

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Fussnoten

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten


(Stand: 10.03.2015)

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