Studiendesigns in der Implantologie (IV): Projektmanagement in Klinischen Studien – Meilensteine und Zeithorizont

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F. Krummenauer1, C. Baulig1, B. Al-Nawas2

Die Planung Klinischer Studien umfasst nicht nur die Sicherstellung der klinischen Abläufe zur Studien-bezogenen Patientenversorgung und die biometrische Planung von Fallzahl und Auswertung, sondern auch die Planung aus Sicht des Projektmanagements als elementare Basis der Finanzplanung in Klinischen Studien. Für den einfachen Fall einer zweiarmigen randomisierten Klinischen Studie wird ein Schema motiviert und illustriert, entlang dem Rekrutierungsdauer, Gesamtlaufzeit und damit auch personeller Ausstattungsbedarf zum Projektmanagement einer Studie abgeschätzt werden können. Entlang dieses Schemas kann insbesondere plastisch diskutiert werden, ob eine Studie mono- oder multizentrisch und ggf. mit adaptiven Interimanalysen zu planen ist.

Schlüsselwörter: Klinische Studie; Projektmanagement; effektive Fallzahl; Studiendauer

The planning phase of clinical trials does not only cover the clinical and infrastructural site preparation for trial-related care pathways and the biometrical determination of sample size and analysis concept, but also pertains to the logistical aspects of trial project management as a rationale of timeline and budget projection for the overall investigation. In terms of a straight two-arm randomised clinical trial design a milestone-based graphical method is motivated and illustrated, which allows the projection of recruitment time, overall duration and thereby human resource requirement of a clinical trial from the project management perspective. This method further provides a rationale for the decision whether the trial can be installed by means of a mono- or multicentric design and whether adaptive interim analyses steps shall be incorporated.

Keywords: clinical trial; project management; effective sample size; trial duration

Notwendigkeit des Projektmanagements

Zur Planung einer klinischen Studie stellt die klinische Planung, u. a. die Identifikation sachgerechter (primärer) Endpunkte [1] nebst dafür geeigneter Messinstrumente, einen ebenso etablierten Schritt dar wie die biometrische Planung von Analyse und insbesondere dafür einzubringender effektiver Patientenzahl [2]. Ein häufig jedoch sowohl finanziell als auch strukturell massiv unterschätzter Planungsaspekt bezieht sich auf das zeitliche Projektmanagement einer Studie, mit welchem nicht zuletzt die für eine klinische Studie zumeist in Millionenbeträge reichende Finanzplanung einher geht. Von Seiten der klinischen Studienkoordination wird üblicherweise umfassend die zur zahnärztlichen Studienrekrutierung und -versorgung von Patienten innerhalb der Studie notwendige lokale klinische Infrastruktur kalkuliert und bereitgestellt, nicht selten wird dabei aber die zur Führung der eigentlichen Studie genauso notwendige personelle Ausstattung unterschätzt, was häufig zum Scheitern klinisch exzellent basierter Vorhaben führt.

Ein weiterer Fallstrick bei der Planung klinischer Studien erwächst aus deren nicht immer realistisch eingeschätzten Zeithorizonten: Auch wenn personelle und infrastrukturelle Ressourcen für die Studie von dritter Seite gestellt oder finanziert werden, kann eine oft unbewusste Unterschätzung der Studienlaufzeit zu einer für den Gesamtverlauf fatalen Unterfinanzierung führen. Am einfachen Beispiel einer zweiarmigen randomisierten klinischen Prüfung soll daher demonstriert werden, welche planerischen Aspekte des Projektmanagements zur Ressourcen- und Zeitplanung in klinischen Studien zwingend berücksichtigt werden müssen. Entlang für klinische Studien typischer Meilensteine und Zeitabschnitte soll ein Schema vorgeschlagen werden, welches der Studienleitung die Planung ihrer Vorhaben erleichtert, zugleich aber auch niedergelassenen Prüfärzt(inn)en eine transparente Basis zur Überprüfung von der Praxis zur zahnärztlichen Durchführung angebotener Studienvorhaben bietet.

„Meilensteine“ einer Klinischen Studie

Das Vorgehen soll am Beispiel der Projektmanagement-Planung einer fiktiven Studie zum Vergleich der Komplikationsraten nach konservativer versus Wurzelkanalstift-gestützter Endodontie von Prämolaren demonstriert werden [2]. Als primärer Endpunkt der Studie werde das „Auftreten einer zum Zahnverlust führenden Komplikation bis zu 24 Monate nach Abschluss der definitiven Versorgung (ja/nein)“ festgesetzt; insbesondere soll also jeder Studienteilnehmer 24 Monate nach Studieneintritt nachbeobachtet werden. Weiter werde nach konservativer Versorgung eine Komplikationsrate von 4 %, nach Stift-gestützter von 8 % erwartet; dieser Unterschied sei von der Studienleitung als klinisch relevant erachtet. Für diesen Unterschied von 4 % zwischen den Komplikationsraten ergibt sich aus einer klassischen biometrischen Fallzahlplanung, wenn die Studie ein Signifikanzniveau von 5 % und eine statistische Power von 80 % einhalten soll, eine auszuwertende effektive Fallzahl von 602 Prämolaren/Patienten pro Studienarm [2].

Zur Planung der erwartbaren Laufzeit und damit auch der personellen Aufwendungen zur Führung der Studie können nun folgende entscheidenden Schritte erwartet werden: Wenn das Studienprotokoll nebst sämtlichen notwendigen Unterlagen (Patienteninformation, Einverständniserklärung zu Datenschutz-Aspekten und freiwilliger Studienteilnahme sowie zur Endpunkt-Dokumentation notwendige Erhebungsinstrumente) bereitstehen, kann bei der zuständigen Ethik-Kommission des Studienzentrums eine berufsrechtliche Beratung bzw. ein Votum zur Unbedenklichkeit der Studie eingeholt werden. Hierbei sind die Ethik-Kommissionen vom Gesetzgeber zu einer schnellen Beantwortung der Anfragen gebunden; speziell bei universitären Kommissionen ist durch ureigenste Forschungsinteressen der die Kommission behergenden Medizinischen Fakultät bei wissenschaftsgetriebenen Studien eine zusätzliche Motivation zur schnellen Rückmeldung an die Antragsteller gegeben. Gleichzeitig sind jedoch selbst bei bestmöglicher Studienplanung Rückfragen seitens der Kommissionen nicht auszuschließen zu sowohl ethischen als auch klinischen und nicht zuletzt methodischen Aspekten. Daher sollte bei Studienplanung die Dauer von Antrag bis Votierung nicht unterschätzt und konservativ mit bis zu sechs Monaten angesetzt werden.

Bei Vorliegen eines positiven Votums der Ethik-Kommission kann ein Studienzentrum mit der Patientenrekrutierung beginnen, sofern der infrastrukturelle und klinische Rahmen bis zu diesem Zeitpunkt etabliert sind: Nicht selten sind vor allem in universitären Kliniken im ersten Schritt räumliche Kapazitäten zu gewährleisten, um die Rekrutierung und die (ggf. aufgrund von Maskierung und studienbedingten Zusatzbehandlungen) sonst übliche Behandlungspfade verlassende Versorgung der Studienpatienten im Klinikbetrieb zu gewährleisten. Die Studie startet dann faktisch mit der Rekrutierung des ersten Patienten („first patient in“) und endet mit der abgeschlossenen Nachbeobachtung des zuletzt rekrutierten („last patient out“). Während dieser gesamten Zeitspanne muss für die Studie ein Mindestmaß an personeller Ressource zur rein logistischen Begleitung gesichert sein, auch wenn die reinen Kontaktzeiten des zahnärztlichen Studienpersonals zu den Studienteilnehmern innerhalb der Studienlaufzeit oft nur gering sind: Die durchgängige Infrastruktur zur jederzeit möglichen Annahme und sach- sowie fristgerechten Händelung von unerwünschten Ereignissen („serious adverse events/SAEs“) muss für die gesamte Studienlaufzeit ebenso sichergestellt werden wie die terminliche und inhaltliche Führung von Studienleiterkonferenzen zu Rekrutierungsstand und eventuell im Verlauf der Nachbeobachtungen von Patienten unerwartet hohen Ausfällen. Speziell bei multizentrischen wissenschaftsgetriebenen Studien ohne industrieseitig bereitgestellten Hintergrund-Ressourcen kann diese rein logistische Arbeitsebene über Scheitern oder Gelingen der Studie entscheiden!

Nach Abschluss der Patientenkontakt-Phase einer Studie beginnt dann die finale Phase der Datenverarbeitung („Clinical Data Management“): Während im Studienverlauf ein Großteil der Individualdaten bereits dokumentiert und auch elektronisch verarbeitet werden kann, muss nach Abschluss der Dokumentationsphase – nach dem Meilenstein „last patient out“ also – eine vollständige Validierung des Studiendatensatzes vorgenommen werden. Diese erstreckt sich von rein technischen Validitäts- und Vollständigkeitsprüfungen der Patientendaten gegenüber den dokumentierten Informationsquellen („source data verification“) bis hin zu inhaltlichen Plausibilitätsprüfungen: Ergibt sich für einen Studienpatienten im obigen Beispiel laut Datensatz die Information, dass er den primären Endpunkt aufweist – eine zum Zahnverlust führende Komplikation im zweijährigen Beobachtungsfenster – und sind zugleich für die 24-monatige Nachbeobachtung zu diesem angeblich verlorenen Indexzahn Messdaten vorhanden, so muss dieser erst im statistischen Analyse-Programm identifizierbare Widerspruch entlang sämtlicher Originaldaten des betreffenden Patienten vor Ort im Studienzentrum ausgeräumt werden. Nach Klärung werden entsprechende Korrekturen der Originaldaten an die für das Data Management verantwortliche Abteilung kommuniziert, die den Datensatz für solche Klärungsschritte bereinigt („data clearing“).

Erst nach Abschluss dieser nicht selten halbjährigen Klärungs- und Kommunikationsphase kann der Datensatz finalisiert werden („file closure“), und die biometrische Analyse der Studiendaten beginnt. Auch hier muss die Realität dem Wunsch vorangestellt werden – selbst die besten Biometrie-Dienstleister werden nicht „über Nacht“ ein vollständiges und belastbares Auswertungsergebnis bereitstellen können. Für die Zeitspanne zwischen Bereitstellung des finalisierten Datensatzes und der Vorlage eines oft mehrere hundert Seiten umfassenden biometrischen Ergebnisberichts an die Studienleitung sind nicht selten drei bis sechs Monate einzukalkulieren. Auch wenn die statistische Programmierung der Analysen schon längst vor Beginn der Auswertung möglich und notwendig ist, muss die Berichterstellung für sämtliche (!) in der Studie erhobenen Endpunkte und Rahmeninformationen bis hin zu einer gesonderten Analyse von Sicherheitsparametern wie den (S)AE-Profilen in der Studie geleistet werden. Genauso wie die Erstellung von Studienprotokollen erfordert auch die Berichterstellung zum Studienergebnis eine weniger im inhaltlichen als im technischen Ressourcenbedarf nicht zu unterschätzende Leistung.

„Rekrutierungsdauer“ einer Klinischen Studie

Die oben fixierten Meilensteine sollen nun für das eingangs beschriebene Beispiel einer zweiarmigen randomisierten Studie zum Vergleich der konservativen mit einer Wurzelkanalstift-gestützen endodontischen Versorgung quantifiziert werden: Pro Patient wird eine 24-monatige Nachbeobachtungsdauer zu absolvieren sein, ferner ist in die Auswertung eine effektive Fallzahl von 2x 602 Patienten einzubringen. Speziell bei klinischen Studien in operativen Disziplinen ist jedoch davon ausgehend eine deutlich höhere Bruttofallzahl zu rekrutieren: Üblicherweise muss im Studienverlauf von einer Drop-out-Rate von mindestens 20 % ausgegangen werden durch mangelnde Compliance im Verlauf der Nachbeobachtungsphase oder durch nicht studienbezogene Vorkommnisse wie Unglücksfälle oder sonstige schwere Erkrankungen, welche ein Verbleiben in der Studie unmöglich oder unzumutbar machen. Speziell bei Studien zu implantologischen Fragestellungen muss aus Erfahrungen z. B. der Orthopädie und Unfallchirurgie heraus nicht selten sogar eine Drop-out-Rate von 30 % und mehr einkalkuliert werden aufgrund der bei funktioneller Wiederherstellung zeitnah sinkenden Motivation zur längerfristigen Studienteilnahme (z. B. gegenüber Arzneimittel-Studien mit durchgängiger Medikation und so bedingt dauerhafter Selbstwahrnehmung der noch laufenden „experimentellen” Therapie und nicht zuletzt deren Risiken).

Bei einer angenommenen Drop-out-Rate von 20 % wären in obiger Studie 2x 723 Patienten zu rekrutieren. Die Dauer der Rekrutierungsphase richtet sich nun nach der monatlich zu erwartenden Anzahl zur Rekrutierung entlang studienspezifischer Ein- und Ausschluss-Kriterien in Frage kommender neu zu versorgender Patienten im Studienzentrum. Werden im Studienzentrum pro Monat erfahrungsgemäß 500 Endodontien durchgeführt, so sind noch lange nicht alle diese 500 Patienten für die randomisierte Studie geeignet: Die Studienpatienten sollen auf die beiden zu vergleichenden Versorgungsmodi konservativer versus Wurzelkanalstift-gestützter Endodontie randomisiert werden, müssen also auch für beide Modi grundsätzlich in Frage kommen! Aus insgesamt 500 Patienten pro Monat sind somit vielleicht nur noch 150 pro Monat überhaupt für dieses zentrale Einschlusskriterium geeignet (“elegible patients”); bei den restlichen 350 verbietet ggf. der Zahnstatus vor Beginn der Behandlung bereits eine der beiden Strategien. Von diesen 150 geeigneten Patienten werden jedoch bei weitem nicht alle mit der Studienteilnahme einverstanden sein: Speziell in Erwartung einer nicht zwingend schmerzfreien Versorgung wie der Endodontie werden viele Patienten alles ausblenden wollen, was eine zusätzliche Belastung darstellen könnte. Somit sind von den in Frage kommenden 150 Patienten vielleicht nur 50 bereit zur Studienteilnahme. Diesen Anteil von 10 % aller monatlich versorgten Patienten in eine randomisierte Studie rekrutieren zu können, kann dabei noch als durchaus erfolgreicher Studienverlauf erachtet werden.

Mit lediglich 50 randomisierbaren Patienten pro Monat bedingt nun aber die Bruttofallzahl von 1446 Patienten eine Rekrutierungsdauer von 1446/50 ≈ 29 Monaten, wenn die Studie in nur einem behandelnden Zentrum durchgeführt wird.

„Zeithorizont“ einer Klinischen Studie

Abbildung 1 zeigt einen entlang der Kalenderjahre erwartbaren Ablauf der Studie: Wird zu Beginn des Jahres 2012 ein Antrag an die zuständige Ethik-Kommission gestellt und kann (siehe oben) zur Jahresmitte der erste Patient eingeschlossen werden, erstreckt sich die fast zweieinhalbjährige Rekrutierungsphase bis zum Ende des Jahres 2014. In dieser Studie würde sogar der erste eingeschlossene Patient bereits die Studie verlassen haben nach seiner 24-monatigen Nachbeobachtung, wenn die 29-monatige Rekrutierungsphase endet. Im Oktober 2016 würde der letzte in die Studie rekrutierte Patient seine Nachbeobachtung absolvieren, sodass erst fünf Jahre nach Studienbeginn das Data Management absolviert würde. Selbst bei dann im Wesentlichen reibungslosen Abläufen wäre – trotz einer „lediglich“ zweijährigen individuellen Nachbeobachtungsdauer – in dieser Studie erst über fünf Jahre nach Einschluss des ersten Patienten mit einem Ergebnisbericht zu rechnen.

Diese Studienlaufzeit demonstriert die Asymmetrie zwischen durchgängig vorzuhaltenden personellen Ressourcen zur Studienführung und im Studienverlauf anteilig nur geringer Kontaktzeiten des Studienpersonals mit den Studienteilnehmern. Wird zur Vorhaltung dieser Projektmanagement-Ressourcen von jährlichen arbeitgeberseitigen Kosten um 25.000 E für eine 50%-Stelle zur Studienassistenz ausgegangen, sind sechsstellige Beträge nur für diese Facette des Projektmanagements bereitzustellen.

Das in Abbildung 1 zusammengefasste Schema zur Abschätzung der Rekrutierungsdauer und der gesamten Studienlaufzeit macht dabei durchaus optimistische Annahmen wie eine Drop-out-Rate von 20 % und einen Rekrutierbarkeits-Anteil von 10 % unter allen im Studienzentrum mit der interessierenden Therapie üblicherweise versorgten Patienten. Vor jeder weitergehenden Planung einer klinischen Studie sollten sich deren zahnärztliche Leiter daher offen der Frage stellen, ob die Rekrutierungsdauer nicht durch Einbindung parallel rekrutierender Studienzentren gesenkt werden kann. Zu bedenken ist hierbei neben dem dann aufkommenden Personalaufwand zur Sicherstellung homogener Studienabläufe und -versorgungen in den Studienzentren aber nicht zuletzt auch die dann proportional zur Zentrenzahl wachsende Autorenzahl bei Publikationen der multizentrischen Studie. Eine weitere Alternative kann in der Einbindung einer geplanten Interimanalyse [3] im Design bestehen, wobei diese nicht immer die Gesamtstudiendauer verkürzt, falls die Ergebnisse der Interimanalyse kein vorzeitiges Stoppen der Studie erlauben.

Zusammenfassung

Obige Erwägungen mögen in der Sache trivial erscheinen, sind aber angefangen bei der Budgetierung einer klinischen Studie bis hin zur Sicherung ihrer Durchführbarkeit über einen langen Zeitraum hinweg essentiell. Summarisch seien für die Planung klinischer Studien aus Sicht des Projektmanagements daher folgende Empfehlungen formuliert:

  • 1. Der Anteil in eine randomisierte Studie rekrutierbarer Patienten beträgt nicht selten nur 10 % aller grundsätzlich mit der Studientherapie im Studienzentrum versorgten Patienten (Ein- und Ausschlusskriterien, Eignung für alle Therapie-Alternativen, geringe Bereitschaft zur Studienteilnahme bei nicht-lebenserhaltenden Therapien).
  • 2. Bei vielen implantologischen Fragestellungen muss von mindestens 20 % Drop-out ausgegangen werden, d. h. die zu rekrutierende Brutto-Patientenzahl ist deutlich höher als die zur Analyse effektiv benötigte.
  • 3. Die erwartbare Rekrutierungsdauer ergibt sich als „Brutto-Patientenzahl/Anzahl pro Monat rekrutierbarer Patienten“. Sie übersteigt nicht selten die individuelle Dauer der Nachbeobachtung von Patienten in der Studie.
  • 4. Für die Zeitspanne der inhaltlichen Vorbereitung, der regulatorischen Beantragung (u. a. Ethik-Kommissionen, Überwachungsbehörden, Fakultäten etc.) sowie des Data Managements und der biometrischen Bericht-erstellung ist jeweils mindestens ein weiteres halbes Jahr für die Studienlaufzeit einzukalkulieren.

Diese Planungs-Eckpunkte motivieren, dass relevante klinische Studien nicht selten eine halbe Dekade umfassen und z. B. als Basis eines zahnmedizinischen Habilitationsvorhabens gründlich abgewogen werden sollten. Gleichzeitig ist deren Finanzierbarkeit selbstkritisch zu prüfen, wobei durch das gemeinsame Förderprogramm „Klinische Studien” [4] von Deutscher Forschungsgemeinschaft (DFG) und Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) für wissenschaftsgetriebene Studien ein Quantensprung absolviert werden konnte: Pro Jahr werden 20–30 Millionen € für die Finanzierung innovativer wissenschaftsgetriebener, multizentrischer Studien ausgelobt. Trotz aller kritisch zu sondierenden Aspekte der Planung und Finanzierung sollten also alle an der Leitung klinischer Studien interessierte Leserinnen und Leser diese attraktive Möglichkeit für deren Finanzierung als Motivation zur eigenen Studienplanung erkennen!

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Frank Krummenauer

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred Herrhausen-Straße 50

D-58448 Witten

Tel.: 02302 926–760

Fax: 02302 926–701

E-Mail: Frank.Krummenauer@uni-wh.de

Literatur

1. Krummenauer F, Al-Nawas B, Baulig C: Primäre Endpunkte in klinischen Studien der Implantologie. Z Zahnärztl Impl 2008;24:211–214

2. Krummenauer F, Baulig C, Al-Nawas B: Studiendesigns in der Implantologie (II): Fallzahlplanung – zwischen Hoffen und Wissen… Z Zahnärztl Impl 2010;26:278–284

3. Krummenauer F, Baulig C, Al-Nawas B: Studiendesigns in der Implantologie (III): Geplante Interimanalysen – „Spicken“ Klinischen Studien… Z Zahnärztl Impl 2010;26: in press

4. Deutsche Forschungsgemeinschaft (2011): Gemeinsames Förderprogramm „Klinische Studien“ von Deutscher Forschungsgemeinschaft (DFG) und Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) www.dfg.de/foerderung/
programme/einzelfoerderung/
klinische_studien/index.html

Fussnoten

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer),
Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke, Alfred Herrhausen-Straße 50. 58448 Witten

2 Klinik für Mund-, Kiefer-, und Gesichtschirurgie, plastische Operationen (Direktor: Prof. Dr. Dr. W. Wagner),
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Augustusplatz 2, 55131 Mainz


(Stand: 03.06.2011)

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