Strategien zur Verblindung der Therapiewahl gegenüber Patient und Studienpersonal in klinischen Prüfungen der Zahnärztlichen Implantologie

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J. Hirsch1, C. Baulig1, F. Krummenauer1

In klinischen Studien sollte weder für das Studienpersonal und insbesondere die Behandler noch für den Patienten erkennbar sein, welche der zu vergleichenden Therapien verabreicht wurde. Methoden zur Verblindung der Therapie respektive des Studienpersonals sollen Erwartungshaltungen und bewusste wie unbewusste Möglichkeiten der Manipulation via Studiendesign vermeiden. Gerade in der Implantologie kann z.B. beim Vergleich zweier Implantate der Behandler meist nicht verblindet werden, zumindest jedoch die Verblindung des Patienten ist möglich und sollte gegenüber der Wahl eines beidseitig offenen (unverblindeten) Studiendesigns unbedingt vorgezogen werden. Je nach Wahl der Endpunkte einer implantologischen Studie kann eine beidseitige Verblindung auch noch näherungsweise realisiert werden, indem die Endpunktmessung, gänzlich vom Behandler entkoppelt, etwa durch eine unabhängige Studienassistenz vorgenommen wird. Für Studien der Zahnärztlichen Implantologie sollen entsprechende Methoden („camouflage“, „double dummy“ etc.) zur Realisierung solcher Studiendesigns zusammengestellt werden.

Schlüsselwörter: Klinische Prüfung; Verblindung; asymmetrische Therapie-Maskierung

Whenever possible, clinical trials should ensure by design, that trial patients as well as trial staff remain uninformed about their actually administered therapy alternative to avoid any kind of subjective expectation and thereby trial outcome manipulation. Despite randomisation as an essential of causal inference in clinical trials, designs should therefore involve blinding (masking) of therapeutic alternatives. Symmetric (double) blinding of both trial patients and staff can be regarded as the gold standard approach; however, clinical trials in oral implantology often do not allow for blinding of those trial physicians directly involved in the actual treatment administration, but only for (asymmetric) blinding of trial patients. As an alternative, trial designs may at least ensure, that clinical endpoint assessment is performed in a blinded manner by additional trial staff measuring outcome information independently from the oral surgeon. Corresponding methods for the implementation of single and double blinded trial designs in Oral Implantology will be summarized and illustrated (“camouflage”, “double dummy” etc).

Keywords: clinical trial; blinded experiment; asymmetric masking of therapies

In klinischen Studien kann, um Verzerrungen – durch Behandler bzw. Patient – zu vermeiden, ein sogenanntes verblindetes Studiendesign gewählt werden [2]. Wenn der Patient darüber informiert ist, ob er z.B. in einer Wirksamkeitsstudie das Verum oder das Placebo bekommt, so könnte dies eine auch unbewusste Auswirkung auf das subjektive Empfinden des Patienten bezüglich des Therapieergebnisses haben. Um diese Verzerrung auszublenden, sollte der Patient „verblindet“ (auch „maskiert“ genannt) werden bezüglich der ihm verabreichten Therapiealternative. Das bedeutet, dass der Patient nicht erfährt, ob er mit dem Verum oder einem Placebo behandelt wird. Daüber ist freilich bereits in der initialen Aufklärung des Patienten über die Studieninhalte zu informieren, ebenso wie über die Randomisation auf die Therapiealternativen [3]. Studienpatienten müssen also auch explizit zustimmen, sich einer für sie während der Studie nicht erkennbaren Therapiealternative zu unterziehen.

Ebenso kann es auch zu einer Ergebnisverzerrung durch den Behandler kommen, wenn dieser Kenntnis davon hat, welche Therapiealternative er gerade verabreicht. Dieses Phänomen, das die Erwartungshaltung des Behandlers einen Einfluss auf das Experiment haben kann, nennt sich Rosenthal-Effekt [4]. Nicht zuletzt unbewusste Verhaltensweisen des Behandlers können wiederum bei Patienten Erwartungshaltungen wecken oder mindern und damit sogar parallele und sich verstärkende Verzerrungen des individuellen Therapieergebnisses bedingen.

Grundsätzlich ist es in jeder Klinischen Prüfung anzustreben, dass sowohl Patient und Behandler als auch jedes weitere mit dem Studienpatienten interagierende Personal bezüglich der individuell gewählten Behandlung verblindet werden [1]. Etwa in Placebo-kontrollierten Arzneimittelstudien ist dies meist einfach gewährleistbar durch die Erstellung identisch aussehender Tabletten, die unerkennbar Wirkstoff oder Placebo enthalten können – außer der herstellenden Apotheke hat kein Dritter Zugriff auf die Information, welche Tablette welchen Inhalt birgt (welcher Patient also den Wirkstoff und welcher das Placebo erhält). Ein solches Vorgehen wird als „doppelte“ oder „beidseitige“ Verblindung der Therapiegabe bezeichnet, das entsprechende Studiendesign als „doppelblind“. Üblicherweise stehen in solchen Studien dem Behandler versiegelte „Notfall-Umschläge“ zur Verfügung, die ihm bei Beschwerden oder Unverträglichkeitsverdacht eines Studienpatienten umgehenden Zugang zur Information über die faktische individuelle Therapiegabe ermöglichen. Solche „Notfall-entblindeten“ Patienten werden dann üblicherweise aus der finalen Studienauswertung in Studien zur Wirksamkeit von Therapien ausgeschlossen; die Sicherheit des Patienten wird gerade in Studiendesigns mit Verblindung der Therapie grundsätzlich in den Vordergrund gestellt.

Speziell in Studien zur Bewertung von Medizinprodukten wie oralen Implantaten ist eine solche gänzliche Verblindung jedoch nur selten möglich, da zumindest der Behandler zwangsläufig alle Informationen zur optimalen Versorgung „offen“ benötigt.

Beispielstudie 1: Interimsprothesen – konventionelle Versorgung versus Lamitec

In einer randomisierten Klinischen Studie soll der Tragekomfort einer konventionellen Interimsprothese mit der neuen Lamitec-Interimsprothese verglichen werden. In diesem Szenario ist die Verblindung des Behandlers nicht möglich, jedoch kann zumindest der Patient verblindet werden: Diesem wird somit nicht mitgeteilt, ob ihm die konventionelle oder die Lamitec-Interimsprothese eingegliedert wird. Dieses Studiendesign nennt sich somit „einfachblind“. Zumindest der Behandler ist – sei es ungewollt und unbewusst – jedoch nicht vor einer asymmetrischen Verhaltensweise und Kommunikation mit den Studienpatienten geschützt in Abhängigkeit von seiner persönlichen Einschätzung des neuen Implantats.

Es ist jedoch oft möglich, in solchen Studien eine Quasi-Doppelverblindung zu erwirken, indem weiteres, von Behandlern und klinischen Nachuntersuchern unabhängig agierendes, Studienpersonal die Messung der patienten-bezogenen klinischen Endpunkte der Studie vornimmt. Wird in der besagten Studie beispielsweise der Tragekomfort der Prothese durch einen patienten-orientierten Fragebogen erhoben, so kann eine Studienassistenz ohne Einblick in Therapieunterlagen und Versorgungsinformationen durch ein Interview diesen Endpunkt messen und damit eine unverzerrte Outcome-Messung gewährleisten. Kann dieser Fragebogen allein vom Patienten bearbeitet werden (wenn also keine terminologischen Rückfragen zu den Inhalten zu erwarten sind), reicht sogar die alleinige patientenseitige Verblindung zur Sicherstellung einer unverzerrten Endpunktmessung aus.

Beispielstudie 2: Wirksamkeit einer Antibiose

In einer randomisierten Klinischen Studie soll getestet werden, ob die präoperative intravenöse Applikation oder die orale Applikation zweier Antibiotika (Medikament A versus Medikament B) einen Einfluss auf die Infektionsprophylaxe nach Weisheitszahnentfernung hat. Die Besonderheit sei hierbei, dass Antibiotikum A intravenös und Antibiotikum B oral verabreicht werden mögen, sich also allein durch die Darreichungsform sowohl für Behandler als auch Patient die Therapiewahl umgehend erkennen lässt. Ein solches Studiendesign wird als „offen“ bezeichnet.

„Double-Dummy“-Strategie

Unterscheiden sich die beiden Wirkstoffe primär in ihrer Darreichungsform, sind ansonsten jedoch bezüglich Bioverfügbarkeit und Nebenwirkungsprofilen als vergleichbar anzunehmen, so kann wiederum eine doppelte Verblindung im Design realisiert werden durch die sogenannte „Double-Dummy“-Strategie: Dabei werden jedem Studienpatienten zwei Verabreichungen zugemutet, wobei jeweils eine Verabreichung den Wirkstoff und die zweite das Placebo enthält (Abb. 1). Obige Studie würde einem Patienten, der auf die Gabe des oral zu verabreichenden Wirkstoffs A randomisiert wurde, gleichzeitig ein Placebo intravenös zuordnen – dieser Patient nimmt also eine aus Wirkstoff zusammengesetzte Tablette und erhält eine Placebo-Injektion. Wird jedoch ein Patient auf die parenterale Gabe des Wirkstoffs B randomisiert, so erhält er diesen intravenös und nimmt zugleich eine Tablette, die – für ihn nicht erkennbar – nur aus einem Placebo-Stoff besteht. Gerade bei die Darreichungsform zweier Wirkstoffe maskierenden Studiendesigns ist die Rolle der Apotheke essenziell, die die beiden Darreichungsform-Kombinationen unaufdeckbar gestalten muss – eine nicht triviale logistische Anforderung bezüglich Etikettierung und davon zu entkoppelnder Nennung der faktischen Wirkstoffwahl in den Notfall-Umschlägen für die behandelnden Studienzentren.

„Camouflage“-Strategie

Eine Variante der „Double-Dummy“-Strategie besteht in der „Camouflage“-Strategie, die zwei sehr ähnliche Darreichungsformen – etwa eine Wirkstoffgabe als Tablette und eine als Dragee – in einer identischen Maskierung verabreichbar macht; das einfachste Beispiel dafür ist die unkenntliche Verbergung von Tabletten und Dragees in weicher Schokolade oder einer Frühstückswaffel, solange den Studienpatienten in der Aufklärung zu den Studieninhalten unmissverständlich der mögliche Inhalt dieser Nahrung beschrieben und dies per schriftlichem Einverständnis akzeptiert wurde. Gerade in Studien zur Oralen Implantologie kann die „Camouflage“-Strategie eine gut umsetzbare Möglichkeit der Verblindung der Therapiegabe sein, da beispielsweise nach einer abgeschlossenen Versorgung weder Patient noch Nachuntersucher ohne weiterführende Diagnostik erkennen können, welche Implantate mit Suprakonstruktionen versorgt wurden.

Zusammenfassung

Zusammenfassend kann also auch in Studien zur Bewertung von Medizinprodukten oder in Klinischen Studien, die Fragestellungen unter Einsatz von Medizinprodukten klären sollen, in vielen Fällen eine doppelte Verblindung der Therapiegabe gewährleistet werden. Essenziell dafür sind die Aufklärung und das schriftliche Einverständnis eines jeden Studienpatienten zu dieser für ihn nicht nachvollziehbaren Therapiewahl; eine Grundvoraussetzung der Verblindung stellt ferner die Randomisation der Therapien auf die Studienpatienten dar.

  • 1. Wenn immer möglich, sollten Studiendesigns die „doppelte Verblindung“ (Maskierung) der Therapie gegenüber Patient und Studienpersonal gewährleisten, d.h. weder Patient noch Behandler kennen die individuell verabreichte Therapie.
  • 2. Unterscheiden sich zwei Wirkstoffe primär in der Darreichungsform, so kann eine doppelte Verblindung durch die „Double-Dummy“-Strategie bewirkt werden, die jedem Studienpatienten „seinen“ Wirkstoff in dessen obligater Darreichungsform sowie zusätzlich ein Placebo in der jeweils alternativen Darreichungsform zuordnet.
  • 3. Wenn zumindest gegenüber dem Patienten die Therapiewahl verblindet werden kann, wird von „einfach verblindeten“ oder auch „asymmetrisch verblindeten“ Studiendesigns gesprochen. In vielen Fällen kann man diese verbessern, indem die Endpunktmessung in der betreffenden Studie durch vom Behandler unabhängiges Studienpersonal vorgenommen wird oder – etwa mittels Fragebögen – vom Patienten selbst.
  • 4. Sind sowohl Patient als auch Behandler und sonstiges Studienpersonal über die individuelle Therapiewahl informiert, spricht man von einem „offenen“ Design. Bei der Ergebnisbewertung solcher Studien müssen die möglicherweise parallelen (bewussten und unbewussten) Erwartungshaltungen von Patienten und Behandler(n) kritisch diskutiert werden.
  • 5. Werden im Rahmen randomisierter Klinischer Prüfungen Therapien verblindet, wird dem Behandler eine Serie versiegelter „Notfall-Umschläge“ bereitgestellt, die im dringenden Bedarfsfall zur Gewährleistung der Patientensicherheit umgehend den Behandler über die faktische Therapiegabe informieren und die dann optimalen Notfallmaßnahmen einleiten lassen.

Korrespondenzadresse

Dr. rer. medic. Jessica Hirsch M.Sc.

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50

58448 Witten

Tel.: 02302 926762

Fax: 02302 92644825

Jessica.Hirsch@uni-wh.de

Literatur

1. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: ICH Harmonised Tripartite Guideline; Guideline for Good Clinical Practice E6(R1). Current Step 4 version dated 10 June 1996

2. Krummenauer F, Baulig, C, Al-Nawas B: Biometrische Methodik als Qualitätsindikator in implantologischen Publikationen – Vorschlag einer „Check-Liste“. Z Zahnärztl Impl 2009; 25:378–382

3. Krummenauer F, Baulig, C, Hirsch J: Randomisation in Klinischen Studien – durch Zufall zum Erfolg ....
Z Zahnärztl Impl 2014. in press

4. Rosenthal R, Jacobson L: Pygmalion im Unterricht. Beltz, Weinheim 1971

Fussnoten

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten


(Stand: 10.06.2015)

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