Biomimetische Oberflächenbeschichtung dentaler Titanimplantate zur Verbesserung der Osseointegration

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C. K. Mueller1, M. Thorwarth1, K. A. Schlegel2, J. Chen3, S. Schultze-Mosgau1

Zielstellung: Ziel vorliegender Studie war die vergleichende Untersuchung des Einflusses verschiedener Kollagen-I- und Kollagen-I-Zytokin-Kombinationsbeschichtungen auf die Osseointegration dentaler Titanimplantate im Modell des Hausschweins.

Material und Methoden: Kommerziell erhältliche Titanimplantate (Semados S, BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland) wurden mit Kollagen I (10 µg) und entweder 1 oder 10 µg Bone Morphogenic Protein (BMP) 2, Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 165, basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) allein oder einer Kombination aller drei Faktoren mittels Sprühverfahren beschichtet. Neun Hausschweinen wurden jeweils zehn Implantate (1x Reintitan, 1x Kollagen und acht verschiedene Kollagen-Zytokin-Kombinationsbeschichtungen) in das Os frontale inseriert. Zwei, vier und acht Wochen post insertionem wurden Proben entnommen und einer qualitativen sowie quantitativen Untersuchung des Knochen-Implantat-Kontakts zugeführt.

Ergebnisse: Unsere Studie zeigte, dass Beschichtungen mit Kollagen I, Kollagen I + 1 µg VEGF165, Kollagen I + 10 µg VEGF165 sowie Kollagen I + 1 µg FGF2 im Vergleich zu Titan eine signifikante Erhöhung des Knochen-Implantat-Kontakts nach vier Wochen induzierten. Der Vergleich zwischen den Kollagen-I- und Kollagen-I-Zytokin-Kombinationsbeschichtungen erbrachte jedoch keine signifikanten Unterschiede.

Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Kollagen-I-Beschichtung die Osseointegration dentaler Titanimplantate zu fördern scheint. Zusätzliche Wachstumsfaktorfunktionalisierung hat jedoch keinen weiteren förder
lichen Effekt.

Schlüsselwörter: Knochen-Implantat-Interaktion; Wachstumsfaktoren; Tierversuche

Objectives: The aim of the present study was to investigate whether a collagen I or a collagen I cytokine combination coating enhances osseointegration.

Material and Methods: Commercially available titanium implants (Semados S, BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Germany) were functionalized with collagen I and either 1 µg or 10 µg of bone morphogenic protein (BMP) 2, vascular endothelial growth factor (VEGF) 165, basic fibroblast growth factor (FGF2) alone or a combination of all three factors. Experimental implants (1 pure titanium, 1 collagen I coated and eight different cytokine coatings) were inserted in the frontal skull of nine domestic pigs (ten implants in each animal). Implants were retrieved two, four and eight weeks post surgery, respectively. Samples were subjected to qualitative and quantitative analysis of the bone implant contact (BIC).

Results: Our study revealed that collagen I, collagen I + 1 µg VEGF165, collagen I + 10 µg VEGF165 as well as collagen I + 1 µg FGF2 coating resulted in a significant enhancement of the bone implant contact compared with pure titanium at the four week follow up. Direct comparison between collagen I coating and the collagen I cytokine combination coatings revealed no significant differences indicating that only collagen I has a beneficial effect on the osseointegration process.

Conclusions: It can be concluded that collagen I coating enhances osseointegration. However, additional growth factor application has no further beneficial effects.

Keywords: bone implant contact; growth factor; animal experiment

Einleitung

Ein zunehmender Trend zur Implantat-insertion in komplexeren Fällen zeichnet sich infolge der demographischen Entwicklung mit konkomitanter Zunahme der Patienten mit Co-Morbiditäten ab. Neben ablativen Verfahren zur Behandlung der Implantatoberfläche [22] wurden anorganische und organische Beschichtungen zur Verbesserung der Osseointegration beschrieben. Obwohl kasuistisch eine Verbesserung der Osseointegration durch Oberflächenmodifikationen beschrieben wurde [2, 3], existieren aktuell keine randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, die die Langzeitergebnisse von Implantaten mit einer von Titan verschiedenen Oberfläche untersuchen [7].

Die Rolle von Bone Morphogenic Protein (BMP) 2 für die organische Implantatbeschichtung wurde während der letzten Jahre intensiv, jedoch mit wiedersprüchlichen Ergebnissen untersucht [10]. BMP-2 ist ein 26 kDa Homodimer, das zur Transforming Growth Factor (TGF) beta Rezeptor Superfamilie gehört. Neben einer orthotopen Induktion der Knochenneubildung in Knochendefekten konnte auch eine ektope Knochenbildung im Bereich von Skelettmuskel [14] und subcutanem Gewebe [12] belegt werden. Neben anabolen Effekten wurde für BMP-2 jedoch eine Förderung der Knochenresorption durch Rekrutierung von Osteoklasten beschrieben [10].

Basic Fibroblast Growth Factor (FGF2), ein 33 kDa Homodimer, stimuliert die Replikation von mesenchymalen Stammzellen und Osteoblasten [5]. Nur wenige tierexperimentelle Studien zur Modifikation der Implantatoberfläche mit FGF2 wurden bislang durchgeführt. Im Modell der Rattentibia konnten Park et al. erhöhte Ausdrehmomente sowie einen erhöhten Knochen-Implantat-Kontakt für Implantate nach Beschichtung mit einem FGF2-Fibronectin-Fusionsprotein im Vergleich zu Titan nachweisen [18]. Darüber hinaus fanden Franke Stenport et al., dass eine Einzelinjektion von FGF4 zu einem tendenziell erhöhten Ausdrehmoment, einem erhöhten Implantat-Stabilitäts-Quotienten (ISQ) sowie einem verbesserten apikalen Knochenkontakt führt [9].

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) 165 ist eine der vier humanen VEGF-Splicevarianten. Das homodimere, Heparin-bindende Glykoprotein enthält 165 Aminosäuren [8]. Hauptfunktion des Faktors ist die Induktion der Neoangiogenese durch Promotion der Proliferation, des Überlebens und der Migration vaskulärer Endothel-
zellen über den VEGF-Rezeptor 2 [16, 17]. Bislang wurden noch keine Studien zur Untersuchung des Potentials einer VEGF-165-Oberflächenfunktionalisierung auf die Osseointegration veröffentlicht.

Ziel vorliegender Studie war vor diesem Hintegrund die vergleichende Untersuchung des Einflusses verschiedener Kollagen-I- und Kollagen-I-Zytokin-Kombinationsbeschichtungen auf die Osseointegration dentaler Titanimplantate im Modell des Hausschweins.

Materialien und Methoden

Beschichtung der
Dentalimplantate

Insgesamt 81 kommerziell erhältliche, schraubenförmige Titanimplantate (4,1 mm x 13,0 mm, Semados S, BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland) mit säuregeätzten Oberflächen (TiPurePlus-Oberfläche, BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland) wurden für die Studie mit neun verschiedenen, experimentellen Beschichtungen versehen. Die Beschichtung erfolgte mit einem, am Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Ludwig-Maximilians-Universität, München, modifizierten Sprühverfahren unter Nutzung eines Mikrotropfen-Dispensier-Roboters (BioJet Quanti 3000, BioDot Ltd., Huntingdon, GB) und konsekutiver Vakuumtrocknung (VTS-2, Memmert, Schwabach, Deutschland), (Abb. 1).

Chirurgisches Vorgehen

Die Durchführung der Versuche an neun weiblichen Hausschweinen (mittleres Alter: 18 Monate; mittleres Körpergewicht: 100 kg; Cotswold Pig Development, Lemgo, Deutschland) wurde von der Bezirksregierung Mittelfranken (Registriernummer: 621.2531.31–06/02) genehmigt. Alle Eingriffe erfolgten in Intubationsnarkose (ITN).

Das Os frontale der Schweine wurde als Insertionsort gewählt, da es sich in Vorstudien als valides Modell zur Untersuchung der periimplantären Knochenregeneration unter klinisch relevanten Bedingungen erwiesen hat [21]. Nach Rasur, Desinfektion und Applikation von Lokalanästhetikum (Ultracain-DS forte, Sanofi Aventis, Frankfurt a. M., Deutschland) wurde das OS frontale durch eine sagittale Inzision dargestellt. Jedem Schwein wurden zehn Implantate (neun oberflächenmodifizierte Implantate und ein unbehandeltes Referenzimplantat) inseriert. Zunächst wurden die Implantatpositionen mittels Markierungsbohrer (Pilot Marker, BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland) festgelegt. Dabei wurde auf einen ausreichenden interimplantären Abstand von mindestens 3 mm geachtet, um Interaktionen der verschiedenen Oberflächen untereinander auszuschließen. Anschließend folgten die Festlegung der Implantatrichtung mittels Pilot Drill sowie die Festlegung der 13 mm Tiefe des Bohrstollens mittels 2,5 mm Tiefenbohrer (BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland). Die weitere Aufbereitung des Implantatbetts bis zum gewünschten Durchmesser wurde mit Spiralbohrern aufsteigenden Diameters (3,75–4,1 mm) durchgeführt. Um Abrasionen der Oberfläche bei Insertion zu vermeiden, wurde mit reduzierter Drehzahl das Implantatbett weiter mittels Kortikalisbohrer (Kopfsenker, BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland) sowie Gewindeschneider (BEGO Implant Systems GmbH & Co. KG, Bremen, Deutschland) aufbereitet. Anschließend erfolgte die manuelle Insertion mittels Drehmomentratsche (Eindrehmoment < 40 Ncm). Die Implantate wurden mit den korrespondierenden Abdeckschrauben verschlossen und die Wunde wurde einschichtig in Einzelknopfnahttechnik (Vicryl 3.0, Ethicon GmbH & Co. KG, Norderstedt, Deutschland) verschlossen (Abb. 2). Während der ersten drei Post-op-Tage erhielten die Tiere zur Infektionsprävention eine Antibiose (Streptomycin; 0,5 g/kg Körpergewicht, Gruenenthal GmbH, Stolberg, Deutschland). Die Fluoreszenzfarbstoffe Rolitetrazyklin (gelb; 12 mg/kg Körpergewicht; Merck AG, Darmstadt, Deutschland), Alizarin (rot, 30 mg/kg Körpergewicht; Serva Feinbiochemica GmbH & Co., Heidelberg, Deutschland), Calceinblau (blau, 30 mg/kg Körpergewicht; Fluka Chemie GmbH, Buchs, Schweiz) und Calceingrün (grün, 20 mg/kg Körpergewicht; Fluka Chemie GmbH, Buchs, Schweiz) wurden zur Visualisierung der dynamischen Prozesse der Osseointegration post operativ i. v. nach einem prädefinierten Injektionsplan appliziert.

Nach zwei, vier und acht Wochen wurden jeweils drei Tiere sakrifiziert, die Ossa frontalia wurden entnommen und bei –80°C schockgefroren.

Probenaufbereitung und
Auswertung

Mittels Präzisionssäge (Exakt Apparatebau GmbH, Norderstedt, Deutschland) wurden die Implantate mit einer zirkulären Knochenlamelle von 1,5 mm aus den Ossa frontalia gesägt. Die gewonnenen Knochenblöckchen wurden mit Formalin fixiert, in einer aufsteigenden Alkoholreihe entwässert und in Technovit 9100 (Heraeus/Kulzer, Kulzer Department, Wertheim, Deutschland) eingebettet. Mittels Trenn-Dünnschliff-Technik nach Donath und Breuner [6] wurden zunächst Knochenschliffe mit einer Dicke von 100–90 µm angefertigt.

Es folgte die sechsminütige Röntgenstrahlenexposition der Schliffe bei einer Stromstärke von 11 kV und einer Spannung von 0,25 mA im Faxitron Tischröntgengerät (Rhode & Schwarz, Köln, Deutschland). Die Röntgenfilme (Kodak, Stuttgart, Deutschland) wurden entwickelt, als 1200 dpi, 12-bit Graustufenbilder gescannt (Snapscan e40, AGFA, Cologne, Germany) und im Tiff-Format gespeichert. Die Bilder wurden mit der Sofware ImageJ 1.37 (ImageJ 1.37, National Institutes of Health, Washington, USA) vermessen. Dabei wurde der Knochen-Implantat-Kontakt (BIC) nach Matsui et al. [15] als Prozentwert nach folgender Formel berechnet:

BIC [%] = (Implantatlänge* in direktem Knochenkontakt/Gesamtimplantatlänge*) x 102

*Implantatlänge = Distanz zw. Oberkante des coronalsten Gewindegangs und Oberkante des apikalsten Gewindegangs

Im Anschluss wurde die Dicke der Schliffe weiter auf 30–20 µm reduziert. Es folgte die Färbung mit Toluidin-Blau-O-Lösung nach Donath und Kruse. Die gefärbten Schnitte wurden einer qualitativen, lichtmikroskopischen Analyse bei 50–200-facher Originalvergrößerung zugeführt. Ungefärbte Schnitte wurden mittels Fluoreszenzmikroskopie qualitativ evaluiert.

Statistik

Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) dargestellt. Der Vergleich zwischen den Gruppen erfolgte mithilfe einer univariaten ANOVA mit SPSS V 15.0 für Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Bei einem signifikanten Einfluss wurde ein paarweiser Vergleich mittels Tukey post hoc test durchgeführt. Ein p-Wert von < 0,05 wurde als signifikant betrachtet.

Ergebnisse

Mikroradiographie

Um das Ausmaß der Osseointegration vergleichend zwischen den Implantatoberflächen zu quantifizieren, wurde der Knochen-Implantat-Kontakt in den Mikroradiographien vermessen.

Zwei und acht Wochen post op konnten zwischen den Oberflächen keine signifikanten Unterschiede im Knochen-Implantat-Kontakt gefunden werden. Vier Wochen post op zeigte sich für mit Kollagen I (50,4 %; SD: 4,0 %, p = 0,049), VEGF 165, 1 µg (64,9 %; SD: 14,8 %; p = 0,049), VEGF 165, 10 µg (68,5 %; SD: 17,3 %, p = 0,005) und FGF2, 1 µg (54,8 %; SD: 4,7 %, p = 0,021) beschichtete Implantate ein im Vergleich zu Reintitan (39,4 %; SD: 5,6 %) signifikant höherer Knochen-Implantat-Kontakt. Der Vergleich zwischen mit VEGF 165, 1 µg, VEGF 165, 10 µg, FGF2, 1 µg und Kollagen I beschichteten Implantaten erbrachte jedoch keine signifikanten Unterschiede. Für BMP2, 1 µg (46,8 %; SD: 2,4 %), BMP2, 10 µg (46,9 %; SD: 1,5 %), FGF2, 10 µg (74,1 %; SD: 21,0 %), 1 µg Kombinationsbeschichtung (43,2 %; SD: 10,9 %) und 10 µg Kombinationsbeschichtung (44,2 %; SD: 2,8 %) konnten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Reintitan ermittelt werden (Abb. 3).

Polychrome-Sequenzmarkierung

Zur Visualisierung der Richtung der Osseointegration wurden den Tieren nach einem prädefinierten Injektionsplan Fluoreszenzfarbstoffe (gelb – rot – blau – grün) appliziert. Unabhängig von der Oberflächenbeschichtung konnte bei allen Gruppen ein implantofugales Fortschreiten der Knochenneubildung gezeigt werden (Abb. 4A).

Toluidin-Blau-O-Histologie

Die Toluidin-Blau-O-Färbung wurde zur qualitativen Darstellung der Knochenneubildung im Bereich des Implantats genutzt. Dabei zeigte sich für Kollagen I beschichtete Implantate im Vergleich zu Reintitan-Implantaten ein deutlich höherer Anteil von Knochensubstanz in Kontakt mit der Implantatoberfläche (Abb. 4B und C).

Diskussion

Ziel vorliegender Studie war die vergleichende Untersuchung des Einflusses verschiedener Kollagen-I- und Kollagen-I-Zytokin-Kombinationsbeschichtungen auf die Osseointegration dentaler Titanimplantate im Modell des Hausschweins.

Im Rahmen des vorliegenden Projekts wurde ein Sprühbeschichtungsverfahren, die sogenannte Biodot-Methode angewandt. Im Gegensatz zu den üblichen Verfahren des „Dip Coating“, bei denen die Menge an der Oberfläche adsorbierter Proteine von stochastischen Prozessen abhängt, wird hier eine prädefinierte Menge an Protein auf die Oberfläche aufgebracht.

Unsere Studie zeigte, dass Beschichtung mit Kollagen I (p = 0,049), Kollagen I + 1 µg VEGF165 (p = 0,049), Kollagen I + 10 µg VEGF165 (p = 0,050) sowie Kollagen I + 1 µg FGF2 (p = 0,021) im Vergleich zu Titan eine signifikante Verbesserung des Knochen-Implantat-Kontakts nach vier Wochen bewirkte. Diese Daten sind in Übereinstimmung mit den Ergebnissen von Reyes et al. [19], die im Ratten-Tibia-Modell zeigen konnten, dass eine Kollagen-I-Beschichtung im Vier-Wochen-Follow-up zu einem signifikant größeren Knochen-Implantat-Kontakt führt.

Im Rahmen unserer Pilotstudie konnte keine Verbesserung der Osseointegration durch Kollagen-I-Zytokin-Kombinationsbeschichtung festgestellt werden. Diese Ergebnisse stimmen mit den Daten von Wikesjo et al. überein. Diese Gruppe untersuchte den Einfluss verschiedener BMP2-Konzentrationen (0,75 mg/ml; 1,5 mg/ml; 3 mg/ml) auf die Regeneration periimplantärer Defekte in Hunden. Trotz einer signifikant höheren vertikalen Knochenregeneration nach BMP2-Applikation zeigte sich ein signifikant geringerer Knochen-Implantat-Kontakt. Darüber hinaus imponierte ein unreifer Knochen ohne Kortikalisbildung bei Applikation von BMP2 in Konzentrationen von 3 mg/ml. Auch ausgeprägte Serombildungen, die zu einer Implantatdislokation führten, wurden von den Autoren beschrieben. Die Autoren folgerten, dass die Applikation höherer BMP2-Konzentrationen mit problematischen Effekten assoziiert ist [23]. Die gleiche Arbeitsgruppe untersuchte den Einfluss von BMP2 (0,2 mg/ml; 4 mg/ml) auf die Osseointegration in Klasse II [24] und IV [23] Knochen in Hunden und Affen. Nach einer achtwöchigen Einheilungsphase war der Knochen-Implantat-Kontakt für Reintitan-Implantate (72 %) signifikant höher als für BMP2 beschichtete Implantate (0,2 mg/ml, 43 %; 4 mg/ml, 35 %) [23, 24]. Auch Schliephake et al. [20] untersuchten den Einfluss von BMP2-Beschichtungen auf die Osseointegration im Drei-Monats-Follow-up und konnten zeigen, dass keine signifikante Verbesserung resultiert. Die Gruppe um Liu et al. zeigte im Modell des Minischweins sogar eine starke Störung der Osseointegration durch Applikation von BMP2 [13].

Im Gegensatz dazu zeigte die Gruppe um Becker et al. sowohl in Mandibulae als auch Tibiae eine signifikante Verbesserung der Osseointegration nach BMP2-Beschichtung dentaler Implantate [4]. Lan et al. untersuchten die Möglichkeit der Verbesserung der Osseointegration durch kombinierte Wachstumsfaktorapplikation im Modell des Kaninchen-Femurs. PLLA beschichtete Implantate wurden in sechs Gruppen eingeteilt: 1,0 mg BMP2 + 200 µg FGF2, 1,0 mg BMP2 + 250 µg insulin like growth factor (IGF)-I, 1,0 mg BMP2, Reintitan. Die Autoren folgerten, dass BMP2 die Osseointegation verbessert und dabei synergistisch mit FGF2 und IGF1 arbeitet. Insbesondere die Kombination von BMP2 und FGF2 zeigte einen im Vergleich zu den anderen Gruppen signifikant höheren Knochen-Implantat-Kontakt nach acht Monaten [11]. In einer weiteren Studie untersuchten Akagawa et al. das Potential von FGF2-Gelatin-Hydrogel-Komplex bei der Regeneration von Fenestrationsdefekten im Bereich von Implantaten in Hunden. Zwei verschiedene Systeme, das schnell (1 und 10 µg FGF2) und das langsam degradierende System (10 µg FGF2) wurden untersucht. Das Vier-Wochen-Follow-up zeigte, dass das langsam degradierende System eine Verbesserung der Regeneration von Fenestrationsdefekten induzieren kann [1].

Schlussfolgerung

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Kollagen-I-Beschichtung die Osseointegration dentaler Titanimplantate zu fördern scheint. Zusätzliche Wachstumsfaktorfunktionalisierung hat jedoch keinen weiteren förderlichen Effekt.

 

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte im Sinne der ICMJE bestehen.

Korrespondenzadresse

Cornelia Katharina Mueller

Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/Plastische Chirurgie

Friedrich-Schiller-Universität

Erlanger Allee 101

D-07747 Jena

Tel.: +49 3641 9 323666

Fax: +49 3641 9 323602

E-Mail: cornelia.mueller1@med.uni-jena.de

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24. Wikesjo UM, Xiropaidis AV, Qahash M, et al.: Bone formation at recombinant human bone morphogenetic protein-2-coated titanium implants in the posterior mandible (Type II bone) in dogs. J Clin Periodontol 2008;35: 985–991

Fussnoten

1 Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie/Plastische Chirurgie, Universitätsklinikum Jena, Deutschland (Direktor: Prof. Dr. Dr. S. Schultze-Mosgau)

2 Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgische Klinik, Friedrich-Alexander-Universität, Erlangen, Deutschland (Direktor: Prof. Dr. Dr. Dr. F. W. Neukam)

3 Department of Dental Implantology, The Affiliated Stomatological Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou, China

DOI 10.3238/ZZI.2011.0240


(Stand: 25.08.2011)

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