„ICH“ und „GCP“ – Regelwerk und Rationale zur Qualitätssicherung in Klinischen Prüfungen

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C. Baulig1, J. Hirsch1, F. Krummenauer1

Klinische Studien sind ein wichtiges Instrument, um neue medizinische Erkenntnisse zu gewinnen und den Fortschritt in der Medizin und Zahnmedizin weiter zu entwickeln. Die Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung Klinischer Prüfungen unterliegt dabei in erster Linie den Maßgaben der „Good Clinical Practice“ (GCP). Darunter versteht man einen international anerkannten und nach ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellten Standard für Planung, Durchführung, Monitorierung, Auditierung, Dokumentation, Auswertung und Berichterstattung von Klinischen Prüfungen. Die Studiendurchführung nach den regulatorischen Maßgaben der GCP soll sicherstellen, dass die aus Klinischen Prüfungen erwachsenden Daten und die daraus ableitbaren Ergebnisse valide und reproduzierbar sind. In diesem Sinne bedingen die GCP-Maßgaben ein Regelwerk zur Qualitätssicherung in Klinischen Prüfungen, das sämtliche Beteiligten vom Prüf(zahn)arzt über den Sponsor und die Monitore bis hin zu den Studienpatienten selbst explizit einbezieht. Insbesondere ist es ein zentrales Anliegen von GCP, Rechte, Integrität sowie Identität der Prüfungsteilnehmer schützen. Die International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use („ICH“) hat bereits 1996 eine Leitlinie zur GCP (ICH Efficacy Guideline E6) verfasst, die Grundlage nationaler und internationaler Gesetze wurde. Neben dieser zentralen Richtlinie wurde für sämtliche Belange Klinischer Studien bezüglich Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit ein entsprechendes Kompendium von Leitlinien zusammengestellt, in dessen Zentrum „ICH-GCP“ steht.

Schlüsselwörter: Klinische Prüfung, Qualitätssicherung, Good Clinical Practice

Clinical trials are an important tool to improve medical health care and to implement patient-related research in clinical medicine and dentistry. The planning, implementation, documentation and reporting of clinical trials is subject to the guidelines of “Good Clinical Practice” (GCP).

GCP summarizes an internationally acknowledged and well-implemented standard on ethical and scientific aspects of planning, implementation, monitoring, auditing, documentation, analysis and reporting of clinical trials. GCP ensures validity and reproducibility of the collected data and thereby credibility and accuracy of the clinical trial report’s content. As a consequence, GCP presents a body of rules and regulations on the quality assurance for any process determinant of a clinical trial; it involves any trial party – investigators, sponsors, monitors and, in particular, the trial patients. Therefore, GCP is an explicit mean to protect the rights, the integrity and the personal identity of clinical trial participants. In 1996 “The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)” has established the “ICH–GCP” efficacy guideline (ICH E6), which actually became the rationale of national and international laws. The ICH-GCP guideline was furthermore complemented by a series of guidelines on safety, quality and efficacy aspects in clinical trials, thereby presenting the heart of an explicit and constructive compendium on the regulatory requirements for clinical trials.

Keywords: clinical trials, quality assurance, Good Clinical Practice

Die Anerkenntnis, dass eine unabhängige Bewertung von Arzneimitteln vor Marktzulassung unabdingbar ist, wuchs in den 1960er Jahren, u.a. ausgelöst durch fatale unerwartete Arzneimittelnebenwirkungen wie etwa nach Thalidomid-Gabe (Contergan). In den 1960er und 1970er Jahren entstand dann eine Vielzahl an nationalen Gesetzen, Vorschriften und Leitlinien zur Generierung, Aufbereitung und Berichterstattung von Daten zu entsprechenden Arzneimittelprüfungen hinsichtlich Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit von neuen Wirkstoffen. Mit zunehmender Globalisierung der Märkte bei gleichzeitiger Divergenz der Anforderungen in den verschiedenen Ländern wuchs jedoch gleichzeitig die Wahrnehmung für die Notwendigkeit zur Rationalisierung und Vereinheitlichung dieser Vorgaben bei der Herstellung sicherer und wirksamer neuer Behandlungsmöglichkeiten.

Daraufhin wurde im Jahr 1990 die International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) [8] von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), der Europäischen Kommission, dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Sozialwesen (MHLW) sowie den Arzneimittel-Herstellerverbänden Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) und Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) ins Leben gerufen [8].

„ICH“ – Ziel und Inhalte

Ziel der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) war initial die Vereinheitlichung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln als Basis der Arzneimittelzulassung in Europa, den USA und Japan [6]. Mittlerweile hat die ICH im Konsens und in einem mehrstufigen Verfahren eine Vielzahl einheitlicher, empfehlender Leitlinien in vier Kategorien erarbeitet. Diese Leitlinien unterliegen einem ständigen Revisionsprozess, um sie an neue Entwicklungen anzupassen und auf dem aktuellen Stand zu halten. Die ICH-Leitlinien sind dabei inzwischen in folgende Kategorien unterteilt [8]:

Q – Quality: Insgesamt 26 verschiedene Leitlinien dienen der Vereinheitlichung der Qualitätsstandards wie u.a. der Durchführung von Stabilitätsstudien von Wirkstoffen, der Abgrenzung von relevanten Schwellenwerten für Verunreinigungen und der technischen Aspekte des Good Manufacturing Practices (GMP) für eine einwandfreie Herstellpraxis pharmazeutischer Produkte inklusive eines Risikomanagements. Das Ziel von Stabilitätsstudien ist es festzustellen, wie die Qualität von Wirkstoffen und Fertigprodukten durch Faktoren wie Temperatur, Feuchte, Licht u.a. beeinflusst wird. Aus den Ergebnissen werden dann die Re-Test-Perioden für Wirkstoffe und die Laufzeit für Fertigarzneimittel bzw. Lagerungshinweise abgeleitet [6].

S – Safety: Diese Kategorie beinhaltet 15 Sicherheitsleitlinien, um in Klinischen Prüfungen potenzielle Risiken wie Karzinogenität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität von Arzneimitteln aufzudecken, respektive durch entsprechende Regularisierung der Dokumentation, in den Studien ein Aufdecken zu ermöglichen und ggf. schon im Lauf einer Klinischen Prüfung Maßnahmen zum Patientenschutz einleiten zu können.

E – Efficacy: Die von der ICH unter der Überschrift „Wirksamkeit“ zusammengestellten 22 Leitlinien beschäftigen sich mit der Planung, Durchführung, Sicherheit und Berichterstattung Klinischer Prüfungen. Sie umfassen insbesondere auch die Leitlinien der GCP (Good Clinical Practice) in der ICH-Efficacy-Guideline ICH E6, ferner die regulatorischen Aspekte der die Biometrie betreffenden ICH-Efficacy-Guideline E9.

M – Multidisciplinary: Diese insgesamt 8, zumeist auf Aspekte der in Klinischen Prüfungen einzusetzenden Informationstechnologien ausgerichteten Leitlinien beinhalten Querschnittsthemen, die sich nicht eindeutig einer der anderen Kategorien zuordnen lassen, so auch Guidelines zur Standardisierung der medizinischen Terminologie oder der Informationsübermittlung im regulatorischen Bereich.

„GCP“ – Good Clinical Practice

Die Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung Klinischer Prüfungen unterliegt dabei in vorderster Front den Maßgaben der „Good Clinical Practice“ (GCP). Dieser Terminus subsumiert einen international anerkannten und nach ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellten Standard für Planung, Durchführung, Monitorierung/Auditierung, Dokumentation, Auswertung und Berichterstattung von Klinischen Prüfungen. Durch diese Maßgaben soll sichergestellt werden, dass die aus einer Klinischen Prüfung abgeleiteten Daten und die darauf basierend berichteten Ergebnisse valide, transparent, reproduzierbar und gegen Manipulationen – ungewollter oder auch gezielter Art – geschützt sind, dabei aber insbesondere auch die Rechte, die Integrität sowie die Vertraulichkeit der Identität der Prüfungsteilnehmer geschützt werden [8]. Die ICH hat 1996 die diese Anforderungen bündelnde Leitlinie zur GCP als ICH-Efficacy-Guideline E6 [8] ausformuliert, die die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer gemäß der Deklaration von Helsinki schützt.

Mit der Richtlinie 2001/20/EG über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis (GCP-Richtlinie) bei der Durchführung von Klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln im Jahr 2001 [5] wurde die Leitlinie der (ICH-)GCP europaweit verpflichtend und in Deutschland mit dem zwölften Änderungsgesetz zum Arzneimittelgesetz 2005 [2] sowie durch die GCP-Verordnung [3] in bindendes nationales Recht umgesetzt. Abbildung 1 zeigt diese Grundsätze der ICH-GCP für Klinische Prüfungen im Überblick. Deren Grundsätze sind so weit wie irgend möglich in jeder Klinischen Studie am Menschen einzuhalten. Sie gelten auf Grundlage z.B. des Medizinproduktegesetzes auch längst durch die darin erfolgte Einforderung des „aktuell geltenden wissenschaftlichen Standards“ – der zweifelsohne durch die Maßgaben der GCP repräsentiert wird – als bindendes Regelwerk der Qualitätsanforderungen Klinischer Prüfungen von und mit Medizinprodukten.

„ICH-GCP“ – Regelwerk der Verantwortlichkeiten

Die Grundsätze der ICH-GCP umfassen Prinzipien zum Schutz der Teilnehmer, Reglementierungen zur Klinischen Prüfung sowie Aspekte zur Qualitätssicherung: Neben der Tatsache, dass Studien auf den ethischen Grundlagen der Deklaration von Helsinki basieren sollen, muss eine positive Nutzen-Risiko-Abschätzung für die Studie respektive deren Teilnehmer vorliegen. Oberste Priorität haben die Rechte, die Sicherheit und die Privatsphäre der Studienteilnehmer. Darüber hinaus muss die Fragestellung der Klinischen Prüfung wissenschaftlich fundiert dem aktuellen Stand der Wissenschaft entsprechen: Der genaue Ablauf wird in einem Prüfplan detailliert festgelegt, die Studie wird dann in Übereinstimmung mit diesem Prüfplan durchgeführt. Generell hat vor Beginn der Klinischen Prüfung eine positive Bewertung durch eine unabhängige Ethikkommission vorzuliegen [1].

Die an einer Klinischen Prüfung beteiligten Personen müssen bestimmte Qualifikationen besitzen, ein entsprechendes Qualitätsmanagement-System muss in sämtlichen mit der Durchführung der Studie betrauten Einrichtungen vorhanden sein oder eingeführt werden. Ebenso werden konkrete Anforderungen an das Datenmanagement hinsichtlich Aufzeichnung, Verarbeitung und Archivierung der erhobenen Studiendaten gestellt.

ICH-GCP [7] definiert weiterhin, welche Rolle die verschiedenen Beteiligten in einer Klinischen Prüfung innehaben und welche Qualitätsanforderungen sie für die Übernahme von Aufgaben in einer Klinischen Prüfung erfüllen müssen:

(Lokale) Ethikkommissionen gewährleisten durch die Prüfung des Studienvorhabens, dass Rechte, Sicherheit und Wohl der Prüfungsteilnehmer sichergestellt sind, konkret u.a. durch Überprüfung, Genehmigung und Überwachung des Prüfplans, dessen Änderungen sowie der Methoden und Unterlagen, mit denen die Einwilligungserklärung der Prüfungsteilnehmer einhergeht.

Der Prüfer, der für die Durchführung einer Klinischen Prüfung an einem Prüfzentrum verantwortlich ist, muss durch Ausbildung und (regelmäßige) Weiterbildung sowie berufliche Erfahrung entsprechend qualifiziert sein, Verantwortung für die Durchführung der Klinischen Prüfung zu übernehmen.

Der Sponsor einer Klinischen Prüfung kann eine Person, eine Firma, eine Institution oder eine Organisation sein, die die Verantwortung für Initiierung, Management und/oder Finanzierung der Prüfung trägt. Der Sponsor ist für die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Qualitätssicherungssystemen und -kontrollen verantwortlich. Letzteres soll gewährleistet werden durch das Vorhalten schriftlicher „SOPs“ (Standard Operating Procedures), eingehender schriftlicher Anweisung(en) zu Abläufen in einer Klinischen Prüfung, die eine einheitliche Durchführung bei allen Tätigkeiten festschreiben.

Das SOP-System umfasst daher nicht nur die Prozesse der (zahn-)ärztlichen Versorgung innerhalb der Klinischen Prüfung, sondern auch z.B. Vorgaben zur unverfälschten Endpunktmessung: Wird der primäre Endpunkt einer Klinischen Prüfung von Implantaten radiologisch festgemacht, muss der Sponsor den Einbezug eines neutralen Reading Centers oder ähnliche Maßnahmen zur Qualitätssicherung bei der Endpunktmessung gewährleisten. Ebenso muss der Sponsor sicherstellen, dass die zur biometrischen Begleitung einer Klinischen Prüfung verantwortliche Einrichtung, belastbare SOPs zur Studienplanung (Design, Fallzahl) und Analyseplanung sowie Programmierung und Berichterstellung vorhält und befolgt. Der Sponsor trägt somit die Hauptverantwortung für die Validität, Reproduzierbarkeit und Belastbarkeit der Studiendaten und muss dies durch Vorhalten und – dokumentiertes! – Befolgen von SOPs in sämtlichen Teilprozessen der Klinischen Prüfung gewährleisten.

Monitore überwachen im Auftrag des Sponsors den Fortgang der Klinischen Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese gemäß Prüfplan, SOPs, GCP sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird. Nach jedem Besuch eines Monitors in einem Prüfzentrum muss ein schriftlicher Bericht gemäß den SOPs erstellt werden (Monitoring-Bericht). Der Monitor gehört im weiteren Sinne zu den die Klinische Prüfung durchführenden Personen; er wird zumeist vom Sponsor eingesetzt und arbeitet diesem und den Prüfzentren direkt zu.

Auditoren überprüfen unabhängig vom Sponsor und getrennt vom routinemäßigen Monitoring oder ande-
ren Qualitätskontrollmaßnahmen des Sponsors die regulatorisch korrekte Durchführung einer Klinischen Prüfung; dazu gehört nicht zuletzt die Überprüfung der Einhaltung des Prüfplans und der strikten Befolgung eigener SOPs, insbesondere aber auch der geltenden gesetzlichen Bestimmungen. Ergebnis des Audit-Berichts ist die Zusammenstellung möglicher „Findings“, die Abweichungen von den zur Studiendurchführung bestehenden Qualitätsvorgaben betreffen. Dabei stehen stets die Patientenrechte im Vordergrund: Ist etwa die Gewährleistung der datenschutzrechtlichen Maßgaben einer Klinischen Prüfung nicht gesichert, kann ein sogenanntes „Critical Finding“ mit möglicherweise massiven rechtlichen Konsequenzen für Sponsor und Prüfer erwachsen. Staatliche Überwachungsbehörden wie in Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) können Einsicht in einen von einem Auditor zu einer Klinischen Prüfung erstellten Audit-Bericht erbitten, wenn schwerwiegende Verstöße gegen GCP zu erwarten sind oder bereits erkannt wurden.

Weiterhin definiert ICH-GCP die sogenannten „essenziellen Dokumente“ einer Klinischen Prüfung, die einzeln und in der Gesamtschau eine Bewertung der Durchführung der Prozesse und Ergebnisse einer Klinischen Prüfung sowie der Belastbarkeit der darin erhobenen Daten ermöglichen sollen. Anhand dieser Unterlagen lässt sich die Stringenz der Einhaltung aller GCP-Maßgaben durch Prüfer, Sponsor und Monitor dokumentieren. Die verschiedenen Dokumente sind unterteilt nach den Stadien der Klinischen Prüfung, in denen sie erstellt werden: vor Beginn, während der Durchführung, nach Abschluss oder Abbruch der Klinischen Prüfung [9]. Sie werden im „Trial Master File“ (TMF) gebündelt und archiviert, der entlang der gesamten Zeitspanne summarisch eine Dokumentation der Klinischen Prüfung in ihren Schritten von Planung bis Publikation bedingt.

Fazit

Die seitens der ICH formulierten Leitlinien bieten eine stringente und zugleich konstruktive Anleitung zur Implementierung Klinischer Prüfungen. Sie wurden im Ansatz explizit auf die Prüfung von Arzneimitteln ausgerichtet, betreffen aber gleichgradig auch die Anforderungen an Klinische Prüfungen von und mit Medizinprodukten wie auch deren Kombination mit Arzneimitteln. Speziell die Efficacy-Guideline ICH E6 umfasst die Grundsätze der Guten Klinischen Praxis (GCP), die längst als international anerkannter ethischer und wissenschaftlicher Standard zur Planung, Durchführung, Dokumentation und Berichterstattung von Klinischen Prüfungen am Menschen gelten. Ihre Einhaltung – aber auch die Überprüfung ihrer Einhaltung durch Überwachungsbehörden wie das BfArM in Deutschland oder die FDA in den USA im Rahmen von Audits – schafft öffentliches Vertrauen, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohl der Prüfungsteilnehmer gemäß der Deklaration von Helsinki unantastbar geschützt werden und die aus einer Klinischen Prüfung erwachsenden Daten glaubwürdig sind [4].

Korrespondenzadresse

J.-Prof. Dr. Christine Baulig MSc.

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50

D-58448 Witten

Tel.: 02302 926763, Fax: 02302 92644825

christine.baulig@uni-wh.de

Literatur

1. Baulig C, Hirsch J, Krummenauer F: Antragstellung an die Ethik-Kommission – Formalismen zum Schutz von Patient und eigener Approbation. Z Zahnärztl Impl 2013;29:331–337

2. Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz, „Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz – AMG)“. 2005 [online]. Available: www.gesetze-im-internet.de/amg_1976/BJNR024480976.html BJNR024480976BJNG000104310.

[Zugriff am: 20.05.2014]

3. Bundesministerium der Justiz und für Verbraucherschutz, „Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V)“. 2004 [online]. Available: www.gesetze-im-

internet.de/gcp-v/BJNR208100004.

html#BJNR208100004BJNG000100000. [Zugriff am: 20.05.2014]

4. Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG, „Grundsätze und Verantwortlichkeiten bei der Durchführung klinischer Studien“. 2011 [online]. Available: http:// www.dfg.de/foerderung/programme/einzelfoerderung/klinische_studien/formulare_merkblaetter/index.html. [Zugriff am: 20.05.2014]

5. Europäisches Parlament und Rat, „RICHTLINIE 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln“. 2001 [online]. Available:

eur-lex.europa.eu/LexUriServ/

LexUriServ.do?uri=CONSLEG:2001L 0020:20090807:DE:PDF. [Zugriff am: 20.05.2014]

6. Grimm W, Harnischfeger G, Tegtmeier M: ICH-Leitlinien, in „Stabilitätsprüfung in der Pharmazie“. Editio Cantor Verlag, Aulendorf 2011, 110–120

7. Harmonised Tripartite Guideline ICH, “Guideline for good clincial practice E6(R1)”. 1996 [online]. Available:

www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6_R1/Step4/E6_R1__

Guideline.pdf. [Zugriff am: 20.05.2014]

8. ICH, „ICH official web site“. 2014 [online]. Available: www.ich.org. [Zugriff am: 20.05.2014]

9. Verband Forschender Arzneimittelhersteller, „Inoffizielle Übersetzung des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller ICH-E6 LEITLINIE ZUR GUTEN KLINISCHEN PRAXIS. Harmonisierte ICH-Leitlinie für die EU, Japan und die USA“. 1995 [online]. Available: www.vfa.de/download/ich-e6-leitlinie.pdf. [Zugriff am: 20.05.2014]

Fussnoten

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten


(Stand: 10.06.2015)

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