Heterogenität in Meta-Analysen – kein Vergleich von Äpfeln und Birnen erlaubt …

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Stephanie Knippschild1, Christine Baulig1, Frank Krummenauer1

Meta-Analysen fassen Studienergebnisse einzelner Primärstudien zur gleichen Fragestellung quantitativ zusammen und bilden damit die Grundlage für evidenzbasierte Entscheidungen. Obwohl alle in die Analyse eingeschlossenen Studien die gleiche Fragestellung behandeln, variieren die Ergebnisse der einzelnen Studien oft, wobei Unterschiede auf das implementierte Studiendesign, das zugrunde liegende Patientengut oder auch die Studiendurchführung zurückgehen können. Im Rahmen einer Meta-Analyse ist es daher erforderlich, mögliche Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien zu identifizieren und nach Möglichkeit zu quantifizieren, um das Ergebnis der Meta-Effektschätzung objektiver interpretieren zu können. Hierzu sollen zwei grundlegende Methoden zur Heterogenitätsbewertung illustriert werden: Der Forest Plot einer Meta-Analyse kann bereits ein graphisches Indiz für inkonsistente Effektschätzer zwischen den Einzelstudien liefern; das Heterogenitäts-Maß Q nach Cochran, ?2 nach DerSimonian/Laird sowie I2 nach Higgins/Thompson ermöglichen zudem eine Quantifizierung des Ausmaßes der Heterogenität zwischen den Primärstudien einer Meta-Analyse und damit auch ihrer Konsistenz untereinander bezüglich des daraus abgeleiteten Meta-Effektschätzers.

Schlüsselwörter: Meta-Analyse; Heterogenität; Cochran’s Q

The combination of clinical trials on the same hypothesis in terms of a quantitative meta-analysis is an established rationale and tool in evidence-based medical decision making. Nevertheless, meta-analysts must be aware of the fact, that clinical trials on the same target hypothesis may essentially differ from different perspectives, e.g. concerning the underlying trial designs, patient samples or local trial implementation settings in general. Therefore a quantitative meta-analysis has to consider the amount and possible sources of heterogeneity between the underlying trials; the quantification of heterogeneity between the trials will help to interpret the meta-analysis’ effect estimate in the actual context of the underlying clinical trials. In order to identify and, if appropriate, to quantify heterogeneity between trials, two elementary approaches will be illustrated: first the Forest plot will provide a graphical impression on consistency among trial effect estimates, second the heterogeneity coefficients
Q (Cochran), ?2 (DerSimonian/Laird) and I2 (Higgins/Thompson) help to quantify the order of heterogeneity among the underlying trials.

Keywords: Meta-analysis; heterogeneity; Cochran’s Q

Das Wissen über Vor- und Nachteile einzelner medizinischer Verfahren, sei es den Einsatz von Arzneimitteln, Medizinprodukten oder Operationstechnike n betreffend, wird immer systematischer durch wissenschaftliche Studien untermauert. Es ist längst Normalität, dass weltweit ein Großteil der Patienten eine Behandlung im Rahmen klinischer Studien erhält und somit die gewonnenen Erkenntnisse zu einem späteren Zeitpunkt anderen Anwendern zur Verfügung stehen können. Diese Informationen bilden heutzutage die Grundlage der ärztlichen Erfahrung und werden als Evidenz-basierte Medizin (EbM) bezeichnet, auf der die maximal informierte Entscheidungsgrundlage für oder gegen ein Versorgungsangebot beruht [3].

Eine systematische Übersichtsarbeit (Systematic Review) aller zur Verfügung stehenden Studienergebnisse ist dabei der Anfang, um eine evidenzbasierte Entscheidungsgrundlage zu schaffen und somit robuste Ergebnisse auf Basis der maximal verfügbaren Information und Aussagekraft zu erhalten [1]. Hierfür werden sämtliche publizierten Ergebnisse zur gleichen Fragestellung einbezogen, sofern die betreffenden Publikationen den Einschlusskriterien des Review aus inhaltlicher und methodischer Sicht genügen. Das Ergebnis des Review ist jedoch maximal als eine qualitative und „mehrheitliche“ Aussage zugunsten oder entgegen bestimmter Versorgungsalternativen formulierbar. Ein zweiter Schritt besteht daher nicht selten in einer Meta-Analyse, welche die Ergebnisse der in das Review eingeschlossenen Publikationen quantitativ aggregiert. Hier ist unbedingt darauf zu achten, dass die Ergebnisse nicht durch den Einschluss zu unterschiedlicher und damit nicht vergleichbarer Primärstudien verfälscht werden. Obwohl alle für eine Meta-Analyse zur Verfügung stehenden Untersuchungen eine gemeinsame Fragestellung behandeln sollen, können Unterschiede in Studienformat und damit auch Auswirkungen bezüglich des Ergebnisses nie vollständig ausgeschlossen werden, wodurch die Zusammenfassung der Ergebnisse erschwert oder sogar unzulässig werden kann [10].

Auch eine initial eingeforderte hohe Studienqualität als Einschlusskriterium für eine Meta-Analyse kann hier nur bedingt Abhilfe schaffen. Vielmehr ist nach deren Durchführung zu hinterfragen, warum sich unterschiedliche Studienergebnisse zeigen und/oder Studien zur gleichen Fragestellung möglicherweise sogar gegensätzliche Ergebnisse hervorbringen konnten. Die Sondierung möglicher Quellen solcher Abweichungen – auch „Heterogenitäten“ genannt – zwischen eingeschlossenen Primärstudien stellt einen wichtigen Arbeitsschritt bei der Erstellung einer Meta-Analyse dar. Zur korrekten Interpretation ist es unerlässlich, diese Sondierungen in der Bewertung der Ergebnisse mit zu berücksichtigen.

Streuung zwischen Einzelstudien

Heterogenität zwischen klinischen Untersuchungen kann grundsätzlich durch methodische, klinische oder statistische Faktoren bedingt sein [5]. Zu methodischer Heterogenität werden Unterschiede im Studiendesign oder der Studiendurchführung gezählt, etwa erwachsend aus Abweichungen im Patientengut, der Behandlung von Studienteilnehmern, unterschiedlich langen Studienlaufzeiten oder der Methodik zur Messung von klinischen Endpunkten. Als statistische Heterogenität wird die zufallsbedingte Variation verstanden, welche jeder Untersuchung zugrunde liegt und auch aus den beiden zuvor genannten Ursachen erwachsen kann („Streuung zwischen den Studien“); hiervon zu unterscheiden ist die aus der Heterogenität der zugrunde liegenden Patientenkollektive der Primärstudien erwachsene Variation („Streuung innerhalb der Studien“). Beide können der Grund für variierende Effektmaße in grundsätzlich ähnlichen Einzelstudien einer Meta-Analyse sein und sollten – soweit möglich – auch quantifiziert werden.

Die probate Vorgehensweise bei der Zusammenfassung der einzelnen Studienergebnisse durch eine Meta-Analyse liegt dabei primär in der Identifizierung möglicher Heterogenität. An dieser Stelle wird die Entscheidung darüber getroffen, wie homogen die eingeschlossenen Studien einer Meta-Analyse sind, um auf dieser Grundlage eine Entscheidung bezüglich des passenden statistischen Modells zur weitergehenden Auswertung zu treffen (konkret zur Bestimmung des Meta-Schätzwertes [1] für die angestrebte Fragestellung). Prinzipiell besteht die Möglichkeit, die vorliegenden Daten mittels „Fixed-Effect“-Modell oder „Random-Effects“-Modell auszuwerten. Die Auswahl der jeweils sachgerechten Methode und der damit verbundenen Wahl der Gewichtung der Primärstudien untereinander innerhalb der Meta-Analyse basiert dabei im wesentlichen auf dem Ausmaß der Heterogenität zwischen den Einzelstudien. Das „Fixed-Effect“-Modell geht von einer hohen Vergleichbarkeit der Einzelstudien einer Meta-Analyse aus und unterstellt, dass in der Auswertung erkannte Streuung ausschließlich auf die Zufallsvariation in den Studien zurückführbar ist. Das „Random-Effects“-Modell hingegen modelliert die in einer Meta-Analyse erkannte Streuung als Superposition von Streuung innerhalb der Studien (Patienten-bedingt) mit Streuung zwischen den Studien (z.B. Design-bedingt) und erlaubt es, den Meta-Schätzer unter Korrektur für die Streuung zwischen den Studien zu bestimmen.

Eine empfohlene Vorgehensweise zur Auswahl des jeweils für eine konkrete Meta-Analyse sachgerechten Modells existiert dabei nicht. Das Cochrane Institut [6] empfiehlt zudem, die Entscheidung für die jeweils sachgerechte Methode zur Auswertung nicht allein auf der Grundlage von statistischen Tests zu treffen. In der Regel ist jedoch die Wahl des „Random-Effects“-Modells robuster [2], da beim Einschluss vieler unterschiedlicher klinischer Studien grundsätzlich davon ausgegangen werden muss, dass Unterschiede in Design und der Durchführung bestehen. Im eher seltenen Fall einer Anwendbarkeit des „Fixed-Effect“-Modells, wenn etwa sämtliche Studien einer Meta-Analyse aus derselben Abteilung stammen und damit unter nachvollziehbar identischen Rahmenvorgaben und in methodisch gleichgradigem Design zu Ergebnissen führten, würde sich das Konfidenzintervall des Meta-Schätzers bei Anwendung des „Random-Effects“-Modells als etwas breiter ergeben als bei Anwendung des „Fixed-Effect“-Modells. Dieser überwiegend geringe Effizienzverlust in der Meta-Analyse wird jedoch meist riskiert, um nicht umgekehrt durch ungerechtfertigte Anwendung des „Fixed-Effect“-Modells zu schmale Konfidenzintervalle zu erhalten und damit eine falsch-positive Präzision der Meta-Analyse zu suggerieren. Daher wird auch der Umgang mit Heterogenität in einer Meta-Analyse nachfolgend ausschließlich an einer Meta-Analyse im „Random-Effects“-Modell demonstriert; auf eine weitergehende Beschreibung der dahinter stehenden Modelle wird verzichtet.

Bewertung von Heterogenität mittels Forest Plot

Ein erster Hinweis auf Heterogenität der Primärstudien kann bereits dem Forest Plot [1] entnommen werden. Bei dessen Beurteilung kann neben der Lage der Studienweisen Schätzwerte auch die Breite und Überschneidung der Konfidenzintervalle beurteilt werden: Liegen die Schätzwerte der Primärstudien eng beieinander und überschneiden sich die Konfidenzintervalle bei jeweils zwischen den Studien vergleichbarer Breite, kann mit diesem subjektiven Eindruck vorerst eine eher homogene Studienlage unterstellt werden. Im Gegenteil hierzu zeigen sich bei einer heterogenen Studienlage in Lage und ggf. auch Breite der Konfidenzintervalle merklich variierende Effektschätzer der einzelnen Primärstudien, wobei sich die 95%-Konfidenzintervalle nur teilweise überschneiden.

Bewertung von Heterogenität durch Prüfgrößen

Ist eine nicht zu vernachlässigende Heterogenität im Studienkollektiv nachzuweisen, besteht die Möglichkeit, dass tatsächlich mehrere Ergebnisse für unterschiedliche Kollektive vorliegen. In diesem Fall wäre eine Zusammenfassung der Ergebnisse nicht uneingeschränkt legitim, da dann „Äpfel mit Birnen“ verglichen würden. Vielmehr könnte in einem nächsten explorativen Schritt die Durchführung einer Subgruppenanalyse („nur Äpfel“ bwz. „nur Birnen“ untereinander bewerten) erforderlich werden. Für eine quantitative Beschreibung der Heterogenität in Meta-Analysen werden statistische Heterogenitäts-Kennwerte bestimmt. Im Folgenden werden die Heterogenitätsmaße Q nach Cochran, I2 nach Higgins/Thompson sowie ?2 nach DerSimonian/Laird motiviert.

Cochran’s Q: Das von Cochran [10] vorgeschlagene Maß Q gilt als zuverlässigster Indikator für Heterogenität in Meta-Analysen [8] und wird dementsprechend am häufigsten verwendet. Vereinfacht formuliert kann Q als die Summe aller quadrierten Abstände der studienweisen Effekte von deren Mittelwert (also dem Meta-Schätzwert) verstanden werden. Hierbei werden die einzelnen Abweichungen noch entlang der Präzision der jeweiligen Einzelstudien gewichtet, d.h., Studien mit geringer Zufallsstreuung werden stärker berücksichtigt als Studien mit geringerer Präzision und damit auch geringerem Einfluss in der Schätzung des Meta-Schätzwerts. Das Maß Q kann somit als „Varianz“ der Einzel-Effektschätzer bezogen auf den Meta-Schätzer verstanden werden. Aus dieser Prüfgröße kann zudem ein formaler Signifikanztest auf das Vorliegen von Heterogenität abgeleitet werden [9]: Ein signifikantes Ergebnis etwa in Form eines hinreichend kleinen p-Werts demonstriert dann das Vorliegen von Heterogenität zwischen den Primärstudien einer Meta-Analyse bezüglich ihres Einflusses auf den abgeleiteten Meta-Schätzwert. Durch dieses Testergebnis kann allerdings nur ein statistisch signifikantes – also nicht gänzlich vernachlässigbares – Ausmaß an Heterogenität im Studienkollektiv nachgewiesen werden; es liefert keine Aussage über das faktische Ausmaß an Heterogenität. Insbesondere ist zu beachten, dass der auf Q basierende Signifikanztest bei einer geringen Studienanzahl nicht zwingend ein zuverlässiges Ergebnis hervorbringt, da dessen Prüfgröße Q auch von der absoluten Anzahl der in die Meta-Analyse eingeschlossenen Studien abhängig ist [4].

?2 nach DerSimonian/Laird: Das Maß ?2 kann direkt aus Cochran’s Q berechnet werden, wird aber auf einen Wertebereich ? 0 transformiert (üblicherweise in der Berechnung gemäß DerSimonian/Laird) und daher auch als „Inter-Studien-Varianz“ bezeichnet. Der Nachteil dieses Maßes liegt allerdings darin, dass es keine Vergleichbarkeit zwischen mehreren Meta-Analysen zulässt und sein Wert nur im direkten Zusammenhang der Endpunkte einer Meta-Analyse und der daraus erhaltenen Meta- und Einzeleffekt-Schätzwerten interpretiert werden kann [4].

I2 nach Higgins/Thompson: Zur Quantifizierung der vorliegenden Heterogenität wird daher aus Cochran’s Q zudem das Maß I2 berechnet, welches auf einen Wertebereich zwischen 0 und 100 % normiert ist. I2 kann interpretiert werden als das Verhältnis der Varianz zwischen den Studien zur totalen Varianz in der Meta-Analyse (= Superposition aus Varianz innerhalb und zwischen den Studien): Je größer I2, desto größer die Heterogenität innerhalb der Meta-Analyse, weil darin die Streuung zwischen den Studien anteilig die Zufallsstreuung innerhalb der Studien überwiegt. Im Cochrane-Handbuch werden Interpretationshilfen zu I2 empfohlen [7]: Wird für eine Meta-Analyse ein I2 von 30–60 % geschätzt, sollte schon von zumindest moderater Heterogenität ausgegangen werden; ab einem I2 von 50 % kann die Meta-Schätzung schon einer erheblichen Heterogenität unterliegen und ab einem I2 von 75 % muss von beträchtlicher Heterogenität ausgegangen werden.

Beispiel 1

Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse für insgesamt 7 Primärstudien einer fiktiven Meta-Analyse, die mittels „Random-Effects“-Modell ausgewertet wurde. Ziel war die Berechnung einer Meta-Risikodifferenz zwischen den Verlusthäufigkeiten zweier unterschiedlicher Implantate in einer Studienlaufzeit von 5 Jahren [1]. Offensichtlich zeigen die Studien 1–5 recht kongruente Risikodifferenzen, während die Studien 6 und 7 merklich von dieser Tendenz abweichende Risikodifferenzen berichten. Es soll nun motiviert werden, wie sich diese beiden Studien respektive deren offensichtlich gegenüber den anderen 5 Studien hohe Heterogenität im Effektmaß bedingende Einzelergebnisse auf die Meta-Schätzung auswirken.

Bei Betrachtung des Forest Plot (Abb. 1) einer Meta-Analyse der Studien 1–5 ist ersichtlich, dass die Schätzwerte für die Risikodifferenz zwischen –3,6 % und –10,0 % variieren. Da Studie 3 den größten Stichprobenumfang aufweist und damit eine hohe Präzision (schmales 95%-Konfidenzintervall), scheint hier die Schätzung am belastbarsten, was sich auch an der Nähe dieses Studienergebnisses zum Meta-Schätzwert der Risikodifferenz bestätigt. Aufgrund ihrer hohen Fallzahl von 200 Patienten wird diese Studie mit 53,1 % am stärksten gewichtet, wohingegen Studie 1 mit nur 48 Patienten nur mit einem Gewicht von 4,8 % berücksichtigt wurde. Zusammengefasst ergibt sich eine Meta-Risikodifferenz von –5,8 % mit einem 95%-Konfidenzintervall zwischen –10,4 % und -1,3 %; es ergab sich somit aus dieser Meta-Analyse ein zum Niveau 5 % signifikanter Unterschied zwischen den Verlustraten der beiden Implantate [1] bei Beschränkung auf die Studien 1–5.

Bewertung von Heterogenität für Studien 1–5 mittels Forest lPot: Abbildung 1 demonstriert, dass für die Studien 1–5 die Effektschätzer weitgehend gleichgradig zentriert sind; weiterhin ist eine Überschneidung sämtlicher 95%-Konfidenzintervalle festzustellen. Im Ergebnis entsteht der subjektive Eindruck einer homogenen Studienlage innerhalb dieser Meta-Analyse.

Bewertung von Heterogenität für Studien 1–5 mittels Prüfgrößen: Für die Meta-Analyse der Studien 1–5 ergaben sich Cochran’s Q zu 0,950 und der dazugehörige p-Wert zu 0,917. Zu einem nominellen Signifikanzniveau von 5 % kann also nicht von einer signifikanten Heterogenität zwischen den Studien 1–5 bezüglich der Schätzung der Meta-Risikodifferenz ausgegangen werden. Das Maß I2 wurde in einem weiteren Schritt mit 0 % berechnet, sodass der aus dem Forest Plot subjektiv erhaltene Eindruck einer homogenen Studienlage bestätigt wird.

Beispiel 2

Um Heterogenität innerhalb einer Meta-Analyse zu verdeutlichen, wird das oben genannte Beispiel 1 durch die beiden Studien 6 und 7 erweitert. Im Gegensatz zu Abbildung 1 erkennt man in Abbildung 2 eine „gleichgradigere Gewichtung“ der Einzelstudien: Konkret erhält Studie 3 zwar noch immer die höchste Gewichtung mit 14,6 %, wobei aber nun auch Studie 1 mit 13,6 % in der Auswertung berücksichtigt wird. Die Schätzung der Meta-Risikodifferenz auf Basis des „Random-Effects“-Modells ergab einen Meta-Schätzwert von – 5,0 % mit einer geringen Präzision, demonstriert durch ein 95%-Konfidenzintervall von – 33,5 % bis +23,5 % für die Meta-Risikodifferenz. Insbesondere umfasst das 95%-Konfidenzintervall den Wert „0 %“, sodass aus dieser erweiterten Meta-Analyse kein statistisch signifikanter Unterschied mehr zwischen den Verlustraten der beiden Implantate abgeleitet werden kann.

Bewertung von Heterogenität für Studien 1–7 mittels Forest Plot: Im Gegensatz zu Beispiel 1 liegen die Schätzwerte der Risikodifferenz beider Studiengruppen in diesem Forest Plot (Abb. 2) nicht gleichgradig zentriert. Konkret variieren die Werte zwischen – 3,6 % und +61,0 %. Weiterhin zeigt nur ein Teil der 7 Primärstudien aus diesem Beispiel Überschneidungen in ihren 95%-Konfidenzintervallen, Studie 6 und Studie 7 liefern extreme Ergebnisse innerhalb der Meta-Analyse, wobei Studie 7 sogar entgegengesetzte Ergebnisse zu sämtlichen anderen Studien berichtet. Hier liegt schon auf den ersten Blick die Vermutung nahe, dass grundsätzliche Unterschiede zwischen den Einzelstudien bestehen und somit von Heterogenität im Studienkollektiv ausgegangen werden muss.

Bewertung von Heterogenität für Studien 1–7 mittels Prüfgrößen: Cochran’s Q ergab sich zu 310,57 mit einem zugehörigen p-Wert p < 0,001; es liegt also eine zum nominellen Signifikanzniveau 5 % statistisch signifikante Heterogenität zwischen den 7 Einzelstudien vor, deren Ausmaß jedoch der Forest Plot besser demonstriert als der Wert der dieser Signifikanzprüfung zugrunde liegenden Prüfgröße Q. Ferner ergab sich das Maß I2 zu 98 %; es kann als Indikator einer schon nahezu maximal möglichen Heterogenität zwischen den Einzelstudien interpretiert werden: Der Anteil der Streuung zwischen den Studien relativ zur Gesamtstreuung in der Meta-Analyse (zwischen und innerhalb der 7 Studien) beträgt 98 %, d.h., die Studien zeigen so starke Abweichungen voneinander, dass die Zufallsstreuung innerhalb der einzelnen Studien kaum mehr ins Gewicht fällt. Die Inter-Studien-Varianz ?2 wurde mit 0,144 geschätzt; mit einem entsprechenden Wert von ?2 = 38 % zeigt sich wiederum ein klares Indiz für Heterogenität in der Meta-Analyse bezüglich der Schätzung der gemeinsamen Meta-Risikodifferenz aus den Studien 1–7: Es ergab sich aus den Risikodifferenzen der 7 Einzelstudien eine daraus gemittelte Meta-Risikodifferenz von – 5 %, welche aber mit einer Inter-Studien-Streuung von ±38 % behaftet ist.

Im Fall von Beispiel 2 ist eine Meta-Schätzung der Risikodifferenz faktisch nicht mehr zulässig mit Blick auf die massive Heterogenität zwischen den zugrunde liegenden 7 Studien; alleine der dann nicht mehr signifikante Unterschied zwischen den Meta-Verlustraten der beiden Implantate zeigt das mögliche Ausmaß einer Ergebnisverfälschung durch hohe Heterogenität in Meta-Analysen.

Zusammenfassung

Genauso wie zu jedem Median stets Quartilspannen berichtet werden sollten, um die Präzision bei dessen Schätzung aus einer Studie zu charakterisieren, muss auch für eine Meta-Analyse stets eine mögliche Heterogenität zwischen den ihr zugrunde liegenden Einzelstudien bewertet werden. Mittels eines Forest Plot kann bereits ein erstes Indiz für hohe Heterogenität zwischen Einzelstudien erkannt werden, wenn die Effektschätzer der Einzelstudien stark voneinander abweichen und zudem die Studien unterschiedlich stark gewichtet in den Meta-Schätzwert eingehen. Das Maß Q nach Cochran ermöglicht ferner eine formale Signifikanzprüfung auf das Vorliegen von statistisch signifikanter Heterogenität zwischen den Einzelstudien einer Meta-Analyse, das Maß I2 nach Higgins/Thompson kann eine mögliche Heterogenität ferner in einem Wertebereich von 0–100 % quantifizieren: I2 kann als Anteil der Streuung zwischen den Studien in einer Meta-Analyse bezogen auf die in dieser Analyse enthaltene Gesamtstreuung (zwischen und innerhalb der Studien) interpretiert werden; ab einem Anteil von I2 > 50 % sollte von merklicher Heterogenität zwischen den Einzelstudien ausgegangen und ggf. eine Meta-Schätzung unterlassen werden.

Korrespondenzadresse

Dr. rer. medic. Stephanie Knippschild

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50

D-58448 Witten

Tel.: 02302 926 763

Fax: 02302 926 44 785

stephanie.knippschild@uni-wh.de

Literatur

1. Baulig C, Knippschild S, Krummenauer F: Meta-Analyse und Forest Plot – mehrere Studien wissen mehr als eine ... Z Zahnärztl Impl 2015;31: 158–162

2. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR: How a meta-analysis works, in "Introduction to Meta-Analysis". 2009, J.W.S. Ltd, Editor. United Kingdom

3. Evans I, Thornton H, Chalmers I, Glasziou P: Wo ist der Beweis? Plädoyer für eine evidenzbasierte Medizin. 2013, Huber Verlag, Bern

4. Higgins JP, Thompson SG: Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med 2002;21:1539–1558

5. Higgins JPT, Green S: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011], Chapter 9.5.1. 2011; Available from: www.cochrane-handbook.org

6. Higgins JPT, Green S: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011], Chapter 9.5.4. 2011; Available from: www.cochrane-handbook.org

7. Higgins JPT, Green S: Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. Chapter 9.5.2. 2011 updated March 2011 [cited 2015 22.05.2015]; Available from: www.cochrane-handbook.org

8. Takkouche B, Cadarso-Suarez C, Spiegelman D: Evaluation of old and new tests of heterogeneity in epidemiologic meta-analysis. Am J Epidemiol 1999;150:206–215

9. Timmer A, Rücker G: Systematische Übersichtsarbeiten zu Fragen der Therapie und Prävention. Eine Einführung in Frage und Antwort. Teil 3 – Wie werden die Ergebnisse zusammengefasst und dargestellt? Arzneimitteltherapie 2008;26:299–303

10. Cochran WG: The Combination of Estimates from Different Experiments. Biometrics, International Biometric Society 1954;10:101–129

Fussnoten

1 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Fakultät für Gesundheit der Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten


(Stand: 08.09.2015)

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