Peressigsäure-sterilisierte allogene Knochentransplantate zur präimplantatologischen Augmentation des Alveolarfortsatzes

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Allogene Knochentransplantate werden zunehmend, aber auch sehr kontrovers diskutiert. Die aktuelle Literatur weist auf eine klinische Äquivalenz zu autologem Knochen und auf erhebliche Anwendungsvorteile hin. Vorbehalte wegen Infektiosität und Antigenität scheinen nach derzeitigem Kenntnisstand weitgehend unbegründet. / Allogeneic bone allografts are discussed controversially. The current literature emphasizes the clinical equivalence to autogenous bone grafting and the substantial advantages in application. Reservations on account of infection risks and antigenicity appear to be largely unfounded given the present state of knowledge.

Zusammmenfassung: Allogener Knochentransfer zur präimplantologischen Augementation des Alveolarfortsatzes wird von der Mehrheit der Kollegenschaft noch sehr kritisch gesehen. In diesem Zusammenhang gelten Infektionsrisiko und potenzielle Antigenität als Begründung gegen dessen Anwendung bei nonvitalen Elektiv-Operationen. Dabei werden allerdings die inzwischen gesetzlich nach Arzneimittelgesetz (AMG) vorgeschriebenen Sicherheitsstandards nicht hinreichend gewürdigt. Nach derzeitigem Kenntnisstand ist das infektiöse und immunologische Restrisiko als äußerst gering einzuschätzen. Zudem bestehen noch Unsicherheiten über die unterschiedlichen Produktlinien des „allogenen Angebotes“. Am Beispiel Peressigsäure sterilisierter Alloknochen wird der aktuelle Stand allogener Knochentransplantate hinsichtlich Sicherheitsstandards, rechtlicher Einordnung sowie Herstellungs- und Sterilisationsverfahren dargestellt und auf die nicht unerheblichen methodischen Vorteile hinsichtlich Verfügbarkeit und Adaption an den defizitären Alveolarfortsatz verwiesen. Nach unserer Einschätzung muss das Allotransplantat im Vergleich zum avaskulären Autotransplantat als klinisch äquivalent und verfahrenstechnisch weit überlegen gelten. Daraus ergeben sich für implantologisch-augmentative Verfahren zusätzliche Optionen mit Minderung des operativen Aufwands.

Schlüsselwörter: allogene Knochentransplantate; Peressigsäure-Ethanol-Sterilisation; Infektionssicherheit; Antigenität; Sicherheitskonzept; biologische Äquivalenz; Anwendungsvorteile

Abstract: The majority of German colleagues view allogeneic bone grafting for pre-implantological alveolar ridge augmentation as a non-vital elective procedure with high scepticism because of viral and non-viral infection risk and immunologic aspects. However, this view fails to properly take into account the strict guidelines of the German Medical Products Act (AMG) with their high safety levels for viral and antimicrobial effectiveness. The risk for infection and antigenicity is therefore consequently very low. There also still exists uncertainty as to the different production lines of the allogeneic bone preparations. Based on the example of peracetic ethanol processed bone allograft this article discusses the current state regarding safety standards, legal classification, and the manufacturing and sterilization process. And it points to significant methodological advantages with respect to availability and application. In our opinion bone allografts are biologically equivalent to bone autografts and procedurally superior in reducing operation time and morbidity.

Keywords: allogeneic bone allograft; peracetic acid ethanol sterilization; infection security; antigenicity; security concept; biologic equivalence; methodological advantages

Zitierweise: Esser E, Brune JC, Pruß A: Peressigsäure-sterilisierte allogene Knochentransplantate zur präimplantatologischen Augmentation des Alveolarfortsatzes. Z Zahnärztl Implantol 2016; 32: 224–232

DOI 10.3238/ZZI.2016.0224–0232

Einleitung

Wesentliche Vorteile von allogenen Knochentransplantaten liegen in der gebrauchsfertigen Bereitstellung einer den klinischen Bedürfnissen entsprechenden Gewebezubereitung, einer weitgehend unbegrenzten Verfügbarkeit und verfahrenstechnischen Vorteilen im Vergleich zu Autografts (OP-Zeit, Entnahmemorbidität, limitiertes Volumen). Sie bieten zusätzlich standardisierte Voraussetzungen für die Transplantatadaptation sowohl für Schalentechniken als auch für Blocktransfer-Prozeduren (präoperative Figuration via CAD/CAM-Techniken). In diesem Zusammenhang ist auf die Limitationen intraoral gewonnener Transplantate hinsichtlich Volumen und Kontur hinzuweisen.

Aufbereiteter (prozessierter) allogener Knochen entspricht in seiner morphologischen Grundstruktur dem autologen Material, ist aber durch Fehlen von Zellen und im Fall von DBM nicht-kollagener Knochenmatrix gekennzeichnet und wirkt biologisch trotz des Nachweises von Wachstumsfaktoren weitgehend als osteokonduktives Gerüst [17, 24, 47]. Seine klinische Effektivität ist bislang durch Fallserien und prospektive Longitudinalstudien mit guten Ergebnissen belegt, wenngleich Follow-up und Evidenz noch als begrenzt einzuschätzen sind [2, 23, 46]. Die Datenlage ist zusätzlich durch unterschiedliche Techniken und Topografien sowie differente allogene Produkte bzw. Aufbereitungen unübersichtlich.

Allotransplantate im Zusammenhang mit implantologischen Rehabilitationen werden derzeit in Deutschland im Gegensatz zum amerikanischen Schrifttum noch kontrovers diskutiert. Infektionsrisiken, Antigenität sowie Irritationen über verfügbare Knochenzubereitungen und deren Herstellung stehen bei der Ablehnung für ein Verfahren ohne vitale Indikation im Vordergrund und nehmen fast „weltanschaulichen Charakter“ an. Aufgrund eigener langjähriger sehr positiver Erfahrungen mit Allotransplantaten mit einem validierten chemischen Sterilisationsverfahren (Peressigsäure/Ethanol) diskutiert der vorgelegte Beitrag ausschließlich die Sicherheitsstandards von Peressigsäure-sterilisierten Knochentransplantaten. Damit soll die Qualität anderer Verfahren oder Produkte (Tab. 1) nicht infrage gestellt werden. Die Wertung der klinischen Ergebnisse mit Allotransplantaten im Sinne einer Literaturübersicht sowie die Darstellung der eigenen Erfahrungen bleiben einem späteren Beitrag vorbehalten [9].

Rechtliche Einordnung

Während Knochenersatzmaterialien tierischer Herkunft dem Medizinproduktegesetz (MPG) unterliegen, werden allogene avitale Gewebetransplantate im Arzneimittelgesetz (AMG) geregelt. Deren Herstellung und Inverkehrbringen erfordert sowohl eine Herstellererlaubnis (§ 13 AMG) als auch die reguläre Zulassung als Arzneimittel (§ 21 AMG). Demnach müssen Arzneimittel aufgrund der Prüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut biologisch sicher und therapeutisch geeignet sein (§ 21 AMG). Derzeit sind in Deutschland 3 überregionale Gewebebanken zur Herstellung des Arzneimittels Knochen/muskuloskelettale Transplantate auf der Basis der §§ 13/21 zugelassen: Tutogen Medical GmbH, Neunkirchen am Brand, Charité-Universitätsmedizin, Berlin , Deutsches Institut für Zell- und Gewebeersatz (DIZG), Berlin. Darüber hinaus besteht für zwei weitere Hersteller eine gültige Genehmigung für Knochenzubereitungen gemäß § 21a AMG (Tab. 1). Im Nachgang des im Jahr 2007 in Kraft getretenen Gewebegesetzes [13] wurden auch die bis dahin nicht dem AMG unterliegenden Gewebeeinrichtungen (z.B. Augenhornhautbanken, Femurkopfbanken) arzneimittelrechtlich eingeordnet. Danach benötigen Gewebeeinrichtungen, die sich mit der Gewinnung, Testung, Ver- und Bearbeitung, Lagerung und dem Inverkehrbringung klassischer Gewebezubereitungen gemäß § 21a Arzneimittelgesetz (nicht-industrielle Be- oder Verarbeitungsverfahren und hinreichend bekannte Verfahren) beschäftigen, sofern sie nicht über eine Herstellungserlaubnis gemäß §13 AMG verfügen, eine Erlaubnis der zuständigen Landesbehörde (§ 20b AMG: „Erlaubnis für die Gewinnung von Gewebe und die Laboruntersuchungen“ und § 20c AMG: „Erlaubnis für die Be- oder Verarbeitung, Konservierung oder Lagerung oder das Inverkehrbringen von Gewebe und Gewebezuberei tungen“). In diesen Einrichtungen folgt die pharmazeutische Qualitätssicherung nicht der bei Einrichtungen nach § 13 AMG üblichen Guten Herstellungspraxis (GMP) sondern nur der in § 3(3) AMWHV [1] definierten Guten Fachlichen Praxis (GFP). Eine Übersicht über die aktuellen gesetzlichen Rahmenbedingungen zeigt die Abbildung 1.

Infektionsrisiken

Das potenzielle Infektionsrisiko von Allotransplantaten besteht in der Übertragung von Viren (z.B. HIV, HBC, HCV, humanes Parvovirus B19, HAV, CMV, HTL-1, Prionen) und nonviralen Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Sporenbildner, Sporen). Die Virusübertragung setzt die Virämie des Spenders voraus. Virale Infektionen stellen ein zentrales Problem der Transplantationsmedizin dar, das zwischenzeitlich durch serologische Tests auf Infektionsmarker (ELISA) und molekularbiologische NAT-Tests erheblich gemindert werden konnte. Zou et al. [49] wiesen unter Gewebespendern in den USA auf der Basis von Infektionsmarkern (ELISA) eine der Normalpopulation entsprechende Virämie-Inzidenz zwischen 1:34.000 (HBV) und 1:128.000 (HTLV) nach, während Yao et al. [48] in Australien tendenziell geringere Werte vorfanden: HIV: 1:128.000, HBV: 1:55.000 und HCV: 1:118.000. Mit der routinemäßigen Einführung der molekularbiologischen Testung (NAT) ist nach Yao et al. [48] von der Wahrscheinlichkeit für eine Virusübertragung ohne Inaktivierungsverfahren von 1:315.000 (HIV), 1:385.000 (HBV) und 1:500.000 (HCV) auszugehen. Im Gegensatz zur Lebendspende (Möglichkeit der Zweittestung zum Ausschluss einer Serokonversion) verbleibt bei postmortaler Knochenspende die potenzielle Gefährdung durch das „diagnostische Fenster“ zwischen Infektion und direktem Virus- oder Antikörpernachweis. Bei der Knochenspende ist allerdings neben sehr stringenten Auswahl- und Ausschlusskriterien die Integration eines validierten Inaktivierungsverfahrens möglich. Bei der Diskussion um potenzielle Virusübertragungen ist zu berücksichtigen, dass aus einer Spende mehrere allogene Transplantate resultieren.

Nonvirale Erreger können durch Kontamination vor, während oder nach der Entnahme in das Transplantat gelangen. Daraus ergeben sich zwangsläufige Vorgaben für Entnahme-, Transport- und Lagerungsbedingungen mit Raumklassifizierung nach Reinraumkriterien und mikrobiologischem Monitoring. Die Nichtbeachtung dieser Vorgaben hat in der Vergangenheit zu berechtigter Kritik insbesondere auch im Zusammenhang mit einer zunehmenden Selektion des multiresistenten Keimspektrums geführt.

Redundantes Sicherheitskonzept

Die gesetzlichen Vorgaben bestehen in einem mehrschichtigen redundanten Sicherheitskonzept, beginnend mit einer stringenten Spenderauswahl mit Anamnese (Krankenakte, Hausarzt, Angehörige), Überprüfung der Spendetauglichkeit (prämortale Beatmung, Zeitraum vom Tod bis zur Blutentnahme und Gewebespende, serologisches Präscreening) und Einhaltung der Gewebespende- und Ausschlusskriterien (Tab. 2). Die serologische Untersuchung muss in einem akkreditierten Labor nach internationalen Standards erfolgen. Die Entnahme wird von qualifiziertem Personal in lokal sterilem Bereich durchgeführt. Die Eingangskontrolle umfasst die Einhaltung der Transporttemperatur, die Unversehrtheit der Verpackung, die Vollständigkeit der Dokumentation, insbesondere des Nachweises einer Spendereinwilligung. Eine Freigabe der Probe aus der Quarantäne zur Präparation kann erst bei befundloser Serologie und Sicherstellung der korrekten Rahmenbedingungen erfolgen. Die Qualitätssicherung umfasst das Prozessmonitoring (z.B. Konservierungsgrad, Restgehalt an PES), die Endprüfung der Transplantate (Konservierungsgrad, Sterilität), die Herstellungsüberwachung (Online-Partikelmonitoring der Reinraumflächen, Personal) sowie die Pharmakovigilanz mit regelmäßigen Sicherheitsberichten zur Sterilität und Ausschluss viraler Infektionen. Nur bei Einhaltung der Kriterien für Spenderauswahl, für Verfahren der Gewinnung und Verarbeitung und für Prüfungsverfahren sowie bei gesicherter Dokumentation der Verarbeitungsschritte und Verarbeitungskriterien sind die gesetzlichen Vorgaben zur Genehmigung durch die Bundesoberbehörde gesichert [40].

Herstellungs- und Sterilisationsverfahren

Die Herstellung von knöchernen Gewebezubereitungen beginnt mit einem Präparationsprozess, bei dem anhängendes Muskel- und Bindegewebe entfernt und das knöcherne Gewebe mittels geeigneten Instrumentariums (Sägen, Mühlen) in die gewünschten Abmessungen bzw. Korngrößen präpariert wird. Anschließend folgen ein Entfettungsschritt und im Regelfall eine abschließende Gefriertrocknung der Gewebe, die deren langjährige Aufbewahrung bei Raumtemperatur sichert, oder das Einfrieren der Transplantate bei Temperaturen unter –35° C.

Die infektionsserologische Testung, die heutzutage zumeist durch NAT-Testungen ergänzt wird, garantiert eine sehr hohe Sicherheit zum Ausschluss einer HIV-, HBV- bzw. HCV-Übertragung. Um eine mögliche Pathogenübertragung zu verhindern, kann aufgrund der späteren Zellfreiheit bei Knochengeweben ein Inaktivierungsverfahren in den Herstellungsprozess integriert werden. Dafür können chemische und physikalische Verfahren sowie deren Kombination eingesetzt werden. In Deutschland kommen folgende Verfahren zur Anwendung:

Bestrahlungsdosen > 30 KGy führen zwar zur völligen Keimfreiheit, induzieren jedoch biomechanische Minderungen und freie Radikale [38]. Die meisten Gewebebanken mit einem Bestrahlungsprozess (z.B. Tutoplast-Verfahren) wenden daher Dosen von 15–25 KGy an. Die in Deutschland verbreitete thermische Behandlung (Marburger Knochenbanksystem „Lobator sD-2“) umfasst nur die Desinfektion von Femurköpfen, die im Zusammenhang mit Hüftgelenksoperationen aseptisch entnommen werden. Aus regulatorischen Gründen wird das resultierende Produkt nahezu ausschließlich in demselben Krankenhaus verwendet.

Allogenes Knochenmaterial kann aufgrund der Konservierungsverfahren eingeteilt werden in:

Das Verfahren der Gefriertrocknung mindert die mechanische Stabilität auf Torsion und Kompression um etwa 50 bzw. 10 % [26]. Diese Minderung erscheint jedoch im Gegensatz zum Anforderungsprofil in lasttragenden Regionen für den Alveolarfortsatz unbedeutend.

Der vorliegende Diskussionsbeitrag zur Sicherheit von Allotransplantaten beschränkt sich nachfolgend ausschließlich auf das Sicherheitskonzept von mit Peressigsäure sterilisierten Allografts. Eine vergleichende Wertung würde diese als Einführung konzipierte Darstellung sprengen und das Grundverständnis für die klinische Bedeutung des allogenen Knochenersatzes im Sinne einer Ressourcennutzung erschweren.

Sterilisation mit Peressigsäure/Ethanol

Die Kontamination von gespendeten Geweben mit nonviralen Erregern sowie eine unbekannte Virämie des Spenders stellen trotz umfangreicher Sicherheitsmaßnahmen bei Explantation und Bearbeitung ein grundsätzliches Risiko für den potenziellen Empfänger dar, so dass die Integration eines gesicherten Inaktivierungsverfahrens in den Herstellungsprozess der Knochenallografts notwendig ist.

Das Sterilisationsverfahren mit Peressigsäure (PES) als mikrobiozidem Agens sowie die Verwendung von Ethanol bei Unterdruck wurden in der Charité, Berlin, entwickelt und dort seit den achtziger Jahren angewendet. Auch im DIZG, Berlin, wird das PES-Verfahren in vergleichbarer Form durchgeführt. Der Ethanol zusatz dient der Herabsetzung der Oberflächenspannung und verbessert damit das Eindringen der Peressigsäure in das Transplantat. Der Unterdruck (200 mbar) entfernt die bei PES-Reaktion entstehenden Gasbläschen und begünstigt damit gleichfalls die tiefere Penetration des Gewebes [31].

Das Gesamtverfahren ist durch umfangreiche Validierungsstudien in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch-Institut und der Bundesoberbehörde mit einem entfetteten Spongiosawürfel (15x15x15 mm) nach Kontamination mit klinisch relevanten Testviren sowie ausgewählten nonviralen Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Sporenbildner, Sporen) experimentell geprüft worden [27, 28, 31]. Die erforderliche Titerreduktion von 4 Log10 -Stufen (99,99 %) wurde für umhüllte und nichtumhüllte Viren nach den geltenden Vorgaben nachgewiesen [28, 43]. Die Ergebnisse zeigten eine Effektivität des Verfahren gegen Pseudorabies-Virus, Bovines Virusdiarrhoe-Virus, Humanes Immundefizit-Virus Typ I, Parvovirus und Poliovirus. Die Untersuchungen ergänzen bisher bekannte Befunde zur viruziden Wirkung von Peressigsäure auf Coxsackieviren und Hepatitis-B-Virus [1, 36]. Beim Hepatitis-A-Virus wird ebenfalls eine ausreichende viruzide Wirkung erreicht, jedoch ist die Wirkung der Peressigsäure hier schwächer. Das PES-Ethanol-Verfahren bewirkte ebenfalls die Reduktion der lebensfähigen nichtviralen Mikroorganismen um mehr als 5 Log10 -Stufen (99.999 % [28]. Die Reduktion der eingesetzten Testkeime Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Pseudomonas aerigunosa, Bacillus subtilis, Clostridium sporogenes, Mycobacter terrae und Candida albicans wurde bereits nach 2 Stunden Einwirkzeit erreicht. Im Ergebnis gilt die bakterizide, fungizide und sporizide Wirkung von PES als gesichert.

Zusammenfassend wird ein Virusinaktivierungsverfahren mit einer Reduktionsquote von über 4 Log10-Stufen als sicher angesehen, wenn zuvor mittels validierter Verfahren ein negativer Virusgenomnachweis vorliegt [31]. Diese Einschätzung wird bestätigt durch die Tatsache, dass alle bekannten Infektionsübertragungen durch Allografts nicht mit einem validierten Inaktivierungs- oder Sterilisationsverfahren kombiniert waren [31]. Seit Einführung von serologischen Tests auf Infektionsmarker (ELISA) und molekularbiologischen NAT-Tests sowie validierten Sterilisationsverfahren findet sich im internationalen Schrifttum seit 1996 kein Nachweis für Infektionen durch prozessierte Allotransplantate. Eine zusätzliche Bestätigung weist die Erfahrung von über 300.000 abgegebenen PES-sterilisierten Transplantaten ohne bestätigte Insterilität oder Verdacht einer viralen Krankheit auf [6].

Prozessschema

Das validierte Sterilisationsverfahren mit PES/Ethanol mit vorbereitender Entfettung und begleitenden Unterdruckbedingungen erfüllt die Vorgaben des Paul-Ehrlich-Instituts für die Anerkennung eines Inaktivierungsverfahrens. Ein mehrschichtiges Sicherheitssystem und damit auch vorangehende Sicherheitsmaßnahmen sind dennoch obligatorisch. Auf das entsprechende redundante Processingkonzept mit einer stringenten Spenderauswahl [40], ggf. mit serologischem Prescreening seitens der Entnahmeeinrichtung und serologischem Screening durch akkreditierte Labore [20] wurde bereits verwiesen.

Für die Herstellung bestimmter Knochentransplantate wird der kortikale Teil großer Röhrenknochen mechanisch gereinigt, segmentiert, entfettet und getrocknet. Für die Erstellung von Granulaten werden die segmentierten Knochenanteile gemahlen und über Siebkaskaden entsprechenden Korngrößen zugeordnet. Blöcke oder Granulate werden anschließend sterilisiert und danach intensiv mit sterilem Wasser für Injektionszwecke bis auf einen PES-Anteil < 1 ppm (0,0001 %) gespült. Demineralisierte Allografts (DFBDA bzw. DBM) werden vor dem Kaltsterilisationsvorgang mit 0,6 N HCL demineralisiert. Die jeweiligen Endprodukte (FDBA: Blockgranulat, DFDBA: Kortikalisspan oder Granulat) werden nach der Sterilisation unter Reinraumbedingungen (kontrolliert und zertifiziert) bis auf eine Restfeuchte von < 6 % gefriergetrocknet und mit einer Lagerungsfähigkeit bei Raumtemperatur von bis zu 5 Jahren endverpackt. Abbildung 2 zeigt eine orientierende Übersicht über das PES-Prozessschema und die resultierenden Produkte.

Alle Transplantate müssen vor ihrer Anwendung 30 Minuten rehydriert werden. Die demineralisierten Knochenspäne sind nach Hydrierung sehr flexibel und eignen sich besonders für Schalentechniken zur vertikalen Augmentation [8]. Knochenblöcke können prä- oder perioperativ auf der Basis von CAD/CAM-Techniken zur passgenauen Adaptation figuriert werden [9, 35].

Antigenität

Vitale Knochenzellen und nichtkollagene Knochenmatrix induzieren eine zellvermittelte Antikörperreaktion [7]. Das Ziel des aufbereitenden Processings von Allotransplantaten besteht in der Beseitigung infektiöser Organismen und der Entfernung von Gewebe- und Zellanteilen ohne Veränderung der für die therapeutische Anwendung gewollten strukturellen und biologischen Eigenschaften. Ghanaati et al. [14] fanden in DIZG- Humanspongiosa (FDBA) weder Gewebs- oder Zellreste noch organische Komponenten. Fretwurst et al. [10, 11] dagegen konnten im gleichen Material Zellreste von autologen Osteozyten und Adipozyten und geringe DNA-Konzentration (10,2 ng/ml) nachweisen. Daraus kann geschlossen werden, dass die Dezellularisierung von biologischen Transplantaten durch physikochemische Verfahren nicht zu 100 % gelingt. Die nachgewiesene Sicherheit bezüglich der Inaktivierung von Viren und nonviralen Mikroorganismen ist davon jedoch nicht betroffen.

Trotz fehlender biologischer Potenz der histologisch nachgewiesenen Zellreste erscheinen T-Zell-vermittelte Immunreaktionen im allogenen Augmentat via MHC I-/MHC II-Komplex zumindest möglich. So konnten Horowitz u. Friedlaender tierexperimentell an Mäusen die Induktion von spezifischen CD8+- und CD4+-Zellen durch nicht sterilisierten Knochen nachweisen [19]. Reikeras et al. allerdings fanden im Rattenmodell trotz Verwendung von frisch gefrorenem Allotransplantat (FFBA) keine Antikörperreaktion gegenüber MHC-Antigenen [32]. Tierexperimentelle Ergebnisse von Goldberg et al., Tshamala et al. und Bauer und Muschler ergaben widersprüchliche Ergebnisse, die möglicherweise mit dem Polymorphismus des HLA-Systems, differenten Nachweismethoden oder unterschiedlichen Aufbereitungsverfahren mit Identitätsveränderung der HLA-Antikörper begründet sind [3, 15, 41].

Die meisten Humanstudien beziehen sich auf frisch gefrorene Massivtransplantate (FFBA) des orthopädischen und unfallchirurgischen Fachgebiets. Strong et al. wiesen Sensibilisierungen auf MHC I und MHC II nach [37]. Friedlaender und Horowitz und Ward et al. fanden zwar bei FFBA-Transfer spenderspezifische HLA-Sensibilisierungen bzw. HLA-Antikörper, die allerdings nicht von Störungen der Transplantat-Inkorporation begleitet waren [12, 45]. Lediglich Spin-Neto et al. untersuchten ein relativ kleines Patientengut mit FFBA-Knochenblöcken im Alveolarfortsatzbereich auf potenzielle immunologische Reaktionen [33]. Bei 20 Patienten mit FFBA-Alloblöcken waren im Vergleich zu 13 Patienten mit autologem Blocktransfer keine signifikanten Immunreaktionen (Interleukine, Interferon ?, Tumornekrosefaktor ?) nachweisbar.

Rundzellinfiltrate gelten als Indikator für Transplantat-Abstoßreaktionen. Keith et al. und Nissan et al. fanden keine akuten oder chronischen Infiltrate in der Umgebung von FDBA-Allotransplantaten [21, 24, 25]. Viroleinen et al. konnten bei retrospektiver Aufarbeitung der Turku-Knochenbank keine Hinweise für allergische Reaktionen belegen [44]. Nach Spin-Neto et al. bleibt der Mechanismus der direkten Immunantwort auf Allotransplantate nicht zuletzt wegen der unterschiedlichen Bedeutung der eosinophilen Granulozyten noch ungeklärt [33].

Nach derzeitigem Kenntnisstand ist die antigene Relevanz des im Rahmen der Implantologie vergleichsweise begrenzten allogenen Knochentransfers als unbedeutend einzuschätzen.

Bewertung

Allogener Knochen wird von in Deutschland nach AMG zugelassenen Knochenbanken in folgenden Konservierungsarten angeboten: gefriergetrockneter und demineraliserter gefriergetrockneter Knochen (FDBA/DFDBA) sowie sterilisierter gefrierkonservierter Knochen (CBA). Alle Produkte unterliegen einem aufwendigen Processing mit einem gesetzlich vorgeschriebenen validierten Inaktivierungsverfahren mit Keimreduktion um 4 bzw. 5 log10-Stufen. Validierte Inaktivierungsverfahren (radiologisch, chemisch, thermisch oder kombiniert) sowie stringente Spenderauswahl, serologisches Screening und aseptische Verarbeitungsbedingungen reduzieren die Gefahr einer viralen und nonviralen Infektion auf ein minimales, hypothetisches Restrisiko. Diese Einschätzung wird durch die Tatsache bestätigt, dass seit 1996 (Einführung von Labortests und Sterilisationsverfahren) im internationalen Schrifttum trotz umfänglicher Anwendung keine Infektionsübertragung durch prozessierte und sterilisierte Allotranplantate vermerkt ist. Insofern kann auch von der hohen Sicherheit von PES-sterilisierten Transplantaten ausgegangen werden.

Es verbleibt zweifelsohne eine gewisse Skepsis gegenüber Qualität und Auswahlverfahren des Spendermaterials. Hier sind die Seriosität des Herstellers und der entsprechende Nachweis gefordert. Selbstverständlich unterliegt das allogene Material auch einer gewissen spenderabhängigen biologischen Breite. Die aktuelle Diskussion um die potenzielle Antigenität kann, basierend auf dem aktuellen Kenntnisstand, dahingehend zusammengefasst werden, dass bislang trotz dezenter Hinweise auf theoretisch mögliche Antigen-Antikörper-Reaktion keine klinisch relevanten Reaktionen auch im Zusammenhang mit Makrotransplantaten beobachtet wurden.

Selbstverständlich stellt autologes Material insbesondere bei kleinen Mengen und hinreichender Verfügbarkeit in der Umgebung des primären OP-Areals das Verfahren der ersten Wahl dar. Aufwendigere Entnahmeverfahren sind anwenderabhängig und unterliegen daher einer individuellen Abwägung hinsichtlich einer Aufwand-Nutzen-Relation. Allogener Knochen stellt aufgrund seiner Verfügbarkeit sowie seiner biologischen Sicherheit eine optionale Alternative zur Vermeidung aufwendiger Entnahmeprozeduren und zur Standardisierung mit Verkürzung der Op-Zeiten und Minderung der perioperativen Belastung dar und scheint anderen xenogenen oder synthetischen Knochenersatzmaterialien biologisch überlegen. Die individualisierte Adaptation an den therapiebedürftigen defizitären Alveolarfortsatz induziert über eine flächenhafte und lagestabile Inkorporation des Allotransplantats dessen sichere Substitution im Sinne einer Äquivalenz zum Autotransplantat.

Die klinischen Daten belegen allerdings auf einem noch eingeschränkten Evidenzniveau für die unterschiedlichen allogenen Produkte eine ca. 92%-ige Inkorporationsrate, eine Knochenneubildungsrate von ca. 30 % bei verzögerter Inkorporation und langsamerem Remodelling insbesondere von kortikalen Allografts [4, 5, 7, 23, 24, 25, 34, 39, 46]. Dehiszenzraten von ca. 15 %, Total- bzw. Teilverluste von 5 bzw. 4 % entsprechen weitgehend denen mit autologen Techniken. Auch für den allogenen Knochentransfer gelten die Erfolgsdifferenzierungen hinsichtlich des augmentativen Vektors (Auflagerungs- vs. Anlagerungsosteoplastik) sowie der topografischen Zuordnung (Ober-, Unterkiefer bzw. anterior-posterior). Eine ausführliche Darstellung der klinischen Ergebnisse einschließlich histologischer und histomorphometrischer Befunde würde den Rahmen dieser Übersicht sprengen und bleibt daher einer weiteren zusammenfassenden Publikation vorbehalten [9].

Interessenkonflikt: Der Autor Elmar Esser hat mehrfach Fortbildungsveranstaltungen im Auftrag der Fa. Argon Dental Vertriebsgesellschaft, Bingen (Vertrieb der DIZG-Knochenzubereitungen), durchgeführt. Der Autor Jan C. Brune ist Forschungsleiter der gemeinnützigen DIZG GmbH. Der Autor Axel Pruß gibt keinen Interessenkonflikt an.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Dr. Elmar Esser

OCOS Oralchirurgisches Centrum Osnabrück

Hans-Wunderlich-Str. 5

49078 Osnabrück Hellern

e.esser42@googlemail.com

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Fussnoten


(Stand: 14.09.2016)

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