Regeneratives Potenzial von Blutkonzentraten

DOI: 10.3238/ZZI.2021.0148−0154

Plättchenreiches Fibrin (PRF) zeigt in klinischen Studien einen Vorteil für die Regeneration von Knochen- sowie Weichgewebe. Ein Überblick.

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Schlüsselwörter: Biologisierung Blutkonzentrate LSCC Low Speed Centrifugation Concept PRF Platelet rich fibrin Regeneration plättchenreiches Fibrin

Zusammenfassung: Blutkonzentrate werden aus dem patienteneigenen peripheren Blut gewonnen. Das plättchenreiche Fibrin (PRF) entsteht durch eine einmalige Zentrifugation und beinhaltet regenerative Zellen wie Plättchen, Leukozyten und ihre Subgruppen sowie Wachstumsfaktoren, die in eine Fibrinmatrix eingebettet sind. Studien haben gezeigt, dass der Zentrifugationsprozess und die angewendete Zentrifugalkraft einen direkten Einfluss auf die Zusammensetzung und Bioaktivität des Blutkonzentrats haben. Deshalb wurden nach diversen wissenschaftlichen und systematischen Untersuchungen standardisierte Protokolle etabliert, um den klinischen Erfolg reproduzierbar zu gestalten. Durch die Bioaktivität sowie die kontinuierliche Freisetzung von Wachstumsfaktoren zeigt das PRF eine fördernde und beschleunigende Wirkung bei der Regeneration verlorengegangenen Gewebes in unterschiedlichen Indikationen.

Schlüsselwörter: Platelet rich fibrin; plättchenreiches Fibrin; PRF; Blutkonzentrate; LSCC; Low Speed Centrifugation Concept; Regeneration; Biologisierung

Zitierweise: Al-Maawi S, Ghanaati S: Regeneratives Potenzial von Blutkonzentraten. Z Zahnärztl Implantol 2021; 37: 148−154

DOI.org/10.3238/ZZI.2021.0148−0154

Einleitung

Die Anwendung regenerativer Maßnahmen zur Unterstützung der Knochen- und Weichgewebsregeneration in der Oral- und Kieferchirurgie gewinnt zunehmend an Bedeutung [20]. Blutkonzentrate haben gemeinsam das Ziel, durch patienteneigenes peripheres Blut ein Konzentrat herzustellen, das die Regeneration beeinträchtigten Gewebes fördern soll [28].

Die erste Generation der Blutkonzentrate ist das plättchenreiche Plasma (platelet rich plasma: PRP). Bei diesem System wird das periphere Blut zunächst antikoaguliert und anschließend über mehrere Zentrifugationsschritte und ein aufwendiges Isolierprotokoll weiterverarbeitet. Als Ergebnis wird ein plättchenreiches Plasmakonzentrat extrahiert [15]. In diesem Zusammenhang sollen die weißen Blutzellen (Leukozyten) gezielt eliminiert werden. In einem weiteren Schritt wird das PRP mittels Calziumchlorid wieder aktiviert, damit eine solide Matrix hergestellt werden kann. Dadurch wird also die physiologische Koagulationskaskade zunächst durch die Zugabe externer Zusätze gehemmt und später erneuert aktiviert [15]. PRP fand Anwendung in unterschiedlichen Indikationen der regenerativen Medizin und zeigte vielversprechende Ergebnisse [6].

Ein weiteres System wurde als plättchenreiche Wachstumsfaktoren bekannt (platelet rich growth factor: PRGF) [8]. Ähnlich wie PRP soll das entnommene periphere Blut für die Herstellung von PRGF antikoaguliert werden. Anschließend wird dieses allerdings im Gegensatz zu PRP nur einmal zentrifugiert [8]. Das gewonnene flüssige PRGF Konzentrat wird dann zusätzlich aktiviert, um eine feste Konsistenz zu erhalten [8]. Auch bei diesem System liegt der Fokus auf den Wachstumsfaktoren sowie den Plättchen, wobei Leukozyten eher verworfen werden.

Bei der zweiten Generation Blutkonzentrate, dem plättchenreichen Fibrin (platelet rich fibrin: PRF) wurde erstmalig ein 100 %ig autologes Konzept vorgestellt, bei dem auf jegliche externe Zusätze verzichtet werden kann [11]. Das periphere Blut wird in diesem Fall in Entnahmeröhrchen ohne Zusätze gesammelt und einmal zentrifugiert. Dadurch werden die Erythrozyten eliminiert und die weiteren Blutbestandteile in eine Fibrinmatrix eingebettet [19]. Dabei kann eine solide Fibrinmatrix gewonnen werden, die zunächst als Leukozyten plättchenreiches Fibrin (Leukocyte platelet rich fibrin: L-PRF) bezeichnet wurde [13]. Diese Bezeichnung wurde dem soliden PRF verliehen, weil es im Gegensatz zu den vorherigen Blutkonzentraten der ersten Generation (PRP und PRGF) auch eine gewisse Anzahl an Leukozyten enthält [13]. Neben den Blutplättchen spielen Leukozyten im Rahmen der physiologischen Wundheilung eine essenzielle Rolle. Monozyten bzw. Makrophagen z.B. haben ein hohes Potenzial an Phagozytose, die zur Eliminierung nekrotischer Wundbereiche, Fremdmaterial und Bakterien dient [31]. Zudem können sie unterschiedliche Wachstumsfaktoren wie das vascular endothelial growth factor (VEGF), das für die Gefäßneubildung und -reifung verantwortlich ist, oder das epidermal growth factor (EGF), das eine wichtige Rolle bei der Epithelialisierung übernimmt [34, 14]. Des Weiteren werden die Plasmaproteine sowie die freien Wachstumsfaktoren während der Zentrifugation in das polymerisierte Fibringerüst eingebettet.

Weiterführende Studien haben nachgewiesen, dass das sogenannte L-PRF, das mit einer relativ hohen Zentrifugalkraft (710 xg) hergestellt wird, zwar Leukozyten enthält, diese aber nur in einer geringen Anzahl vorhanden sind, und sich vorwiegend an der Grenzfläche zwischen den Erythrozyten und dem eigentlichen PRF befinden [19]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Modifikation der Zentrifugationsparameter, d.h. der angewandten relativen Zentrifugalkraft sowie der Zentrifugationszeit, einen direkten Einfluss auf die Zusammensetzung des PRF haben. Somit wurde anschließend nachgewiesen, dass die Reduktion der angewandten relativen Zentrifugalkraft eine homogenere Verteilung und Anreicherung der Leukozyten in der Fibrinmatrix erlaubt. Diese leukozytenreichere PRF Matrix, die mit einer Zentrifugalkraft von etwa 208 xg hergestellt wird, wurde zunächst als advanced PRF (A-PRF) und nach einer weiteren Modifikation als advanced PRF plus (A-PRF ) bezeichnet [9, 19]. Neben dem soliden PRF ist es auch heute möglich, ohne Zufuhr von Antikoagulantien eine flüssige PRF Matrix herzustellen [42].

Durch die Entwicklungsgeschichte der Blutkonzentrate sind mehrere, zunächst nicht-standardisierte Zentrifugationsprotokolle entstanden. Zudem trug die steigende Anzahl an unterschiedlichen Zentrifugen, die meist ohne wissenschaftliche Belege vorhandene Zentrifugationsprotokolle übernommen haben, dazu bei, dass die klinische Anwendung und Ergebnisse häufig nicht reproduziert werden konnten. Um mehr Klarheit zu schaffen, wurde die Rolle der angewandten Zentrifugalkraft durch systematische Studien untersucht und anschließend das sogenannte Low Speed Centrifugation Concept (LSCC) vorgestellt [12]. Das Ziel war dabei die Herstellung von Blutkonzentraten sowohl in der Forschung als auch in der klinischen Anwendung zu standardisieren und den klinischen Erfolg reproduzierbarer zu gestalten (Tab. 1).

PRP

PRGF

PRF

Zentrifugation

Mehrmals

Einmal

Einmal

Antikoagulantien

Ja

Ja

Nein

Konsistenz nach der Zentrifugation

Flüssig *1

Flüssig *1

Fest oder flüssig *2

Plättchen

 

 

 

Leukozyten

-

-

 

Tab. 1: Unterschiedliche Blutkonzentrat-Systeme und ihre Bestandteile

*1 Kann durch externe Zusätze aktiviert und in eine feste Form umgewandelt werden.

*2 Je nach verwendetem Entnahmeröhrchen ohne jegliche Zusätze

Das Low Speed Centrifugation Concept (LSCC)

Das Blut ist eine Suspension aus flüssigen und festen Bestandteilen. In der flüssigen Phase sind vor allem die Plasmaproteine und die Gerinnungsfaktoren zu nennen. Die festen Bestandteile werden vorwiegend von den Blutzellen abgebildet. Durch die Einwirkung der Zentrifugationskraft können die Bestandteile getrennt werden. Deshalb wird die Zentrifugation als Trennverfahren häufig verwendet, um Blutkonzentrate bzw. Blutprodukte zu verarbeiten. Je nach Größe, Gewicht, Form und Dichte verhalten sich die einzelnen Komponenten während der Zentrifugation unterschiedlich. Erythrozyten z.B. haben einen hohen Eisengehalt und somit auch ein relativ hohes Gewicht. Sie setzen sich bei der Zentrifugation deshalb leicht ab. Bei anderen Blutzellen wie Plättchen oder Leukozyten (und ihre Subgruppen) wird ein anderes Verhalten beobachtet [21].

Durch eine systematische Studienserie konnte gezeigt werden, dass die angewandte Zentrifugalkraft einen direkten Einfluss auf die Zusammensetzung sowie Bioaktivität der PRF-Matrix hat [12]. Dabei wurde nachgewiesen, dass die Applikation einer hohen Zentrifugalkraft in signifikant niedriger Zellzahl (Plättchen und vor allem Leukozyten) resultiert im Vergleich zur Anwendung einer niedrigen Zentrifugalkraft [18, 25]. Darüber hinaus wurde belegt, dass eine mit niedriger Zentrifugalkraft hergestellte PRF-Matrix signifikant höhere Wachstumsfaktorkonzentrationen freisetzt verglichen mit einer PRF-Matrix, die mit einer hohen Zentrifugalkraft hergestellt wurde. Dieses Muster wurde insbesondere für wichtige Wachstumsfaktoren wie VEGF, EGF, TGF-beta oder IGF gezeigt [9, 42]. Diese Beobachtungen konnten reproduzierbar sowohl für das feste PRF als auch für das flüssige PRF nachgewiesen werden. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurde das sogenannte Low Speed Centrifugation Concept (LSCC) vorgestellt. Dieses besagt, dass durch die Reduktion der angewandten Zentrifugalkraft Blutkonzentrate mit Zellen (Plättchen, Leukozyten) sowie ihre Wachstumsfaktoren angereichert werden können [12]. Darüber hinaus konnten durch eine exakte Aufeinanderabstimmung der Zentrifugalkraft und Zentrifugationszeit standardisierte Zentrifugationsprotokolle ausgearbeitet werden, mittels derer sowohl feste PRF-Matrix als auch flüssiges PRF herstellbar ist (Tab. 2).

Protokoll

Umdrehungszahl pro Minute (rounds per minute: rpm) RPM

Relative Zentrifugalkraft (relative centrifugal force: RCF)

Zentrifuga­tionszeit

Hohe RCF

2400

710

8 Minuten

Mittlere RCF

1200

177

8 Minuten

Niedrige RCF

600

44

8 Minuten

Tab. 2: Zentrifugationsprotokolle gemäß des Low Speed Centrifugation Concept [12]. Alle Angaben beziehen sich auf die Zentrifuge DUO centrifuge (Process for PRF, Mectron, Deutschland; Radius 110 mm).

 

An diese Stelle ist anzumerken, dass wichtige Parameter zu beachten sind, wenn Zentrifugationsprotokolle auf unterschiedlichen Zentrifugen adaptiert oder übertragen werden. Obwohl die Umdrehungszahl pro Minute (rounds per minute: rpm) in den gängigsten Zentrifugen einstellbar ist, spielt diese Größe nur in Abhängigkeit vom Zentrifugenradius eine Rolle. Entscheidend ist jedoch die Einstellung der Zentrifugalkraft. Leider ist diese Größe häufig nicht direkt an der Zentrifuge ablesbar und muss deshalb berechnet werden. Mithilfe folgender Formel kann die RCF in die auf die Zentrifuge angepasste rpm umgerechnet werden: RCF = 1,12 × Radius × (RPM/1.000)². Voraussetzung hierfür ist, dass die Größe des Zentrifugenradius bekannt ist (Abb. 1).

Solides PRF

Für die Herstellung der festen PRF-Matrix werden spezielle Blutentnahmeröhrchen mit beschichteter Glasoberfläche und ohne zusätzliche Antikoagulantien verwendet [190]. Nach einer einmaligen Zentrifugation werden die Erythrozyten getrennt und es entsteht eine solide PRF-Matrix. Die Matrix besteht aus einem Fibringerüst mit eingebetteten Plättchen, Leukozyten und ihren Subgruppen (Abb. 2) [19]. Die mittels der LSCC-basierten Zentrifugationsprotokolle hergestellte PRF-Matrix zeigt eine homogene Verteilung der Zellen innerhalb der Fibrinmatrix. Zudem bietet die Fibrinmatrix Bindungsstellen für Wachstumsfaktoren und für ortsständige Zellen [26].

Die Anwendungsgebiete der soliden PRF-Matrix sind vielfältig. Nach der Zentrifugation kann die PRF-Matrix einfach mittels einer Pinzette aus der restlichen roten Erythrozytenphase entfernt werden. Bei Bedarf können die restlichen roten Blutgerinnsel mittels unscharfem Instrument, z.B. einer geschlossenen Schere, durch Streichbewegung entfernt werden (Abb. 3 und 4). Die resultierende solide PRF-Matrix kann anschließend mit Hilfe der PRF Box horizontal gepresst werden, um das Exudat zu eliminieren. Es entsteht eine dünn-gepresste PRF-Matrix (Abb. 5), die z.B. als Wundabdeckung oder Rezessionsdeckung verwendet werden kann. Eine weitere Anwendung findet die gepresste PRF-Matrix im Rahmen der Open-Healing Technik, um die Epithelialisierung der Wunde zu beschleunigen. Des Weiteren kann die solide PRF-Matrix mithilfe den in der PRF-Box vorhandenen Förmchen vertikal gepresst werden. Somit können sogenannte PRF-Plugs hergestellt werden, die häufig für das Auffüllen der Extraktionsalveolen verwendet werden (Abb. 6).

 

Flüssige PRF

Für die Herstellung flüssigen PRF werden spezielle Blutentnahmeröhrchen mit Plastikoberfläche und ohne Antikoagulantien verwendet [3]. Durch die Oberfläche wird die Koagulationskaskade des Blutes verlangsamt, aber nicht gehemmt. Nach der Zentrifugation wird das Blut in 2 Phasen getrennt. Die untere Phase beinhaltet hauptsächlich Erythrozyten, während die obere Phase die flüssige PRF Matrix darstellt. Das flüssige PRF besteht aus einer Suspension aus Thrombozyten, Leukozyten und ihrer Subgruppen sowie Plasmaprotein und Wachstumsfaktoren. Da das flüssige PRF nicht antikoaguliert ist, formt das Fibrinogen nach ca. 15 Minuten eine Fibrinmatrix [5]. Somit kann das flüssige PRF mit einer herkömmlichen Spritze gesammelt werden und für unterschiedliche Indikationen in flüssiger Form injiziert werden (Abb. 7).

Des Weiteren eignet sich das flüssige PRF am besten für die Biologisierung von Knochenersatzmaterialien, Kollagen-basierten Biomaterialien und Implantatoberflächen. Mit der Biologisierung werden die Biomaterialien mit patienteneigenen regenerativen Zellen beladen, die die Integration der Biomaterialien in dem Empfängergewebe unterstützen sowie die biomaterial-basierte Regeneration [4]. Eine kürzlich veröffentlichte Studie hat die Biologisierung unterschiedlicher Kollagenmembrane und Kollagenmatrizes mit dem flüssigen PRF untersucht. Interessanterweise zeigten die Ergebnisse, dass Kollagenmembrane bzw. -matrizes nach einer 15-minutigen Inkubation in dem flüssigen PRF unterschiedliche Beladungsmuster aufweisen [5]. Dabei wurde beobachtet, dass die Biomaterial-spezifische physikochemische Eigenschaft eine große Rolle darin spielt, in welchem Ausmaß PRF in die Membran/Matrix inkorporiert werden kann (Abb. 8).

Ähnlich verhalten sich unterschiedliche Knochenersatzmaterialien. Hierbei bietet die Kombination mit dem flüssigen PRF neben den biologischen Vorteilen auch technische Vorteile, die die Verarbeitung der Knochenersatzmaterialien und ihre intraoperative Applikation erleichtern. Durch die Kombination der Knochenersatzmaterialien mit PRF bildet sich eine formbare Masse, die eine genaue Applikation sowie Modulation intraoral erlaubt. Zudem wurde häufig beobachtet, dass sich Hybridmaterialien, die aus mineralisierten Knochenersatzgranulaten und einem Kollagengerüst bestehen, am besten für die Kombination mit dem flüssigen PRF eignen. Durch die Kombination des Kollagens mit dem Fibrin entsteht eine optimale Matrix, die in Kombination mit den Knochenersatzgranulaten für eine verbesserte Knochenregeneration beiträgt.

Aktuelle Studienlage

Die Anwendung von PRF in unterschiedlichen Indikationen der regenerativen Medizin ist vielfältig. In der regenerativen Zahnmedizin wird PRF nicht nur bei der Augmentation verlorengegangenen Knochens häufig verwendet, sondern auch in der regenerativen Parodontologie [20, 30].

Studien im Bereich der Parodontologie untersuchten die Rolle des PRF in der Behandlung chronischer Parodontitis. Dabei zeigte sich die Anwendung von PRF in Kombination mit Lappenoperationen signifikant überlegener als die Durchführung von Lappenoperationen ohne PRF [22–24, 33]. Des Weiteren haben Studien nachgewiesen, dass die Augmentation parodontaler Defekte mittels Biomaterialien in Kombination mit PRF zu einer signifikanten Verbesserung der Sondierungstiefen sowie der Attachmentverluste im Vergleich zur Anwendung von nativen Biomaterialien ohne PRF führten [2, 10, 30, 36, 39].

Untersuchungen der Osseointegrität dentaler Implantate, die im Rahmen der Implantation mit PRF behandelt wurden, zeigten eine signifikant bessere Sekundärstabilität in der PRF Gruppe verglichen mit der Kontrollgruppe [32].

Weitere Studien zeigten die Vorteile der Anwendung von PRF als Auffüllmaterial von Extraktionsalveolen. Randomisierte kontrollierte Studien berichten über einen signifikant schnelleren Wundverschluss der Alveole in der Gruppe von PRF verglichen mit der spontanen Wundheilung [1, 7, 2, 35, 37]. Darüber hinaus kommt es bei der Anwendung von PRF bei chirurgischen Eingriffen zur signifikanten Reduktion der Schmerzwahrnehmung sowie der Schwellung während der Wundheilung [7, 16, 38, 40]. Auch die Präservation der dimensionalen Reduktion des Alveolarknochens ist durch die Anwendung von PRF direkt nach der Extraktion signifikant überlegen verglichen mit der spontanen Wundheilung [38].

Eine weitere Studie hat die Anwendung von PRF für die Behandlung von Extraktionsalveolen bei Patienten unter Antikoagulationstherapie untersucht [7]. Die Ergebnisse zeigten, dass in der PRF-Gruppe das Risiko der Nachblutung signifikant abgenommen hat im Vergleich zur konventionellen Behandlung. Weitere Studien berichten ebenfalls über Vorteile der Anwendung von PRF bei der Sinusboden-Elevation. Allerdings kann für diese Indikation aufgrund fehlender klinischer Evidenz im Sinne randomisierter kontrollierter klinischer Studien keine Aussage getroffen werden.

Auch im Rahmen der dreidimensionalen Augmentation wurde über die Vorteile von PRF berichtet. Darüber hinaus erlaubt die Verwendung von PRF als bioaktiver und autologer Booster in Kombination mit Biomaterialien die Regeneration ausgedehnter Defekte. In diesem Zusammenhang spielt die Open-Healing-Operationstechnik eine große Rolle [17]. Das Ziel dieser Technik ist es, minimal-invasiv und antomieerhaltend bei anspruchsvollen Augmentationen vorzugehen. In diesem Zusammenhang konnte selbst bei ehemaligen Tumorpatienten mit ausgeprägten Kieferdefekten eine vollständige Rehabilitation ohne autologe Transplantation erreicht werden. Dabei wurden PRF in Kombination mit Knochenersatzmaterialien sowie stabilisierende Maßnahmen (patientenspezifische Titangitter) verwendet [26].

Trotz vielversprechender klinischer Berichte in der aktuellen Literatur besteht heute für unterschiedliche Indikationen weiterhin großer Bedarf an standardisierten randomisierten und kontrollierten klinischen Studien, um evidenzbasierte Aussagen über die Wirksamkeit des PRF treffen zu können. Derzeit laufen mehrere klinisch-kontrollierte Studien, die durch Systematisierung der Anwendungsprotokolle den klinischen Nutzen des Einsatzes von PRF in der Knochen- und Weichgeweberegeneration eruieren und verifizieren werden.

Fazit

Das plättchenreiche Fibrin (PRF) ist ein autologes Konzentrat des peripheren Bluts. Durch seine Bioaktivität und Freisetzung unterschiedlicher Wachstumsfaktoren fördert das PRF nachweislich die Regeneration unterschiedlicher Gewebetypen. Die angewendete Zentrifugalkraft hat während der Herstellung des PRF einen direkten Einfluss auf seine Zusammensetzung, Bioaktivität und das therapeutische Potential. Die Verwendung standardisierter Protokolle wie durch das sogenannte Low Speed Centrifugation Concept (LSCC) vorgeschlagen, trägt zur Standardisierung des Herstellungsverfahrens bei und erlaubt reproduzierbare klinische Ergebnisse.

Interessenkonflikte: Die Autorin Dr. Sarah Al-Maawi und der Autor Prof. Dr. mult. Shahram Ghanaati geben an, dass im Zusammenhang mit diesem Beitrag und außerhalb dieses Beitrags keine Interessenkonflikte bestehen. ■

Dr. Sarah Al-Maawi

FORM-Lab (Frankfurt Orofacial Regenerative Medicine), Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum der Goethe-Universität Frankfurt am Main

Sarah.Al-Maawi@kgu.de

 

Prof. Dr. mult. Shahram Ghanaati

FORM-Lab (Frankfurt Orofacial Regenerative Medicine), Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum der Goethe-Universität Frankfurt am Main

Shahram.Ghanaati@kgu.de

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(Stand: 01.09.2021)

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