Knöcherne Integration eines alloplastischen Knochenersatzmaterials (NanoBone) im Sinuslift –

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M. O. Klein1, H. Götz2, H. Duschner2, W. Wagner1

Moderne Knochenersatzmaterialien (KEM) müssen zahlreichen strukturellen und biologischen Anforderungen gerecht werden. Entsprechend groß ist der Stellenwert morphologischer in vitro Analysen und histomorphometrischer ex vivo Untersuchungen zur Abschätzung der Biokompatibilität. Ziel der Untersuchung war die entsprechende Beurteilung eines modernen alloplastischen KEM (NanoBone).

Die strukturelle in vitro Analyse des nativen Knochenersatzmaterials erfolgte mittels Rasterelektronenmikroskopie und Mikrocomputertomographie (µ-CT) unter besonderer Berücksichtigung der Porosität. 14 Monate nach erfolgter Sinuslift-Operation mit NanoBone und aufgefangenen autologen Bohrspänen bei einem einzelnen Patientenfall wurde eine repräsentative Trepanbiopsie des Augmentates gewonnen und histomorphometrisch durch konventionelle Dünnschliffhistologie sowie durch µ-CT untersucht. Über eine Analyse der 2D-Phasenverteilung der Dichte konnten die Volumenanteile neugebildeten Knochens und residualer KEM-Partikel bestimmt werden.

Das in vitro untersuchte Knochenersatzmaterial zeigte eine kantige Makrostruktur mit einer Gesamtporosität von > 65 % sowie einem hohen Anteil großvolumiger Poren > 250 µm, welche sich fast ausschließlich interpartikulär befanden. Die histomorphometrische Analyse des gewonnenen Knochenzylinders bot eine gute knöcherne Integration des Knochenersatzmaterials mit Zeichen der Resorption mit Ersatz durch vitales Knochengewebe nach 14 Monaten. Der Volumenanteil neugebildeten Knochens betrug 37 %.

Die hier vorgestellten Methodiken zur präklinischen und klinischen Beurteilung moderner Knochenersatzmaterialien ergänzen sich sinnvoll.

Schlüsselwörter: Knochenersatzmaterial, ultrastrukturelle Analyse, Histomorphometrie, Mikrocomputertomographie, Sinuslift

Einleitung

Die Indikationen für alloplastische Knochenersatzmaterialien reichen im Kieferbereich von der Füllung kleiner parodontaler Läsionen bis hin zu umfangreichen Rekonstruktionen großer Kieferdefekte. In der Implantologie haben sie sich sowohl bei der Augmentation vor der Insertion dentaler enossaler Implantate sowie beim einzeitigen Vorgehen zur Optimierung des Implantatlagers bewährt. Gerade bei Sinuslift-Operationen lässt sich meist durch die Verwendung von geeigneten Knochenersatzmaterialien zur Augmentation des Kieferhöhlenbodens die Entnahme von körpereigenem Knochen mit assoziierter Entnahmemorbidität umgehen. Für diese Indikation des Sinuslifts untermauern zahlreiche Studien und auch systematische Reviews die Gleichwertigkeit alloplastischer Substitution [27, 6, 7].

Auf der anderen Seite bewirkt der „Fremdkörper“-Charakter der Knochenersatzmaterialien heute noch sowohl bei Patienten als auch bei Behandlern Vorbehalte bezüglich der uneingeschränkten (obgleich wissenschaftlich fundierten) Verwendung, so dass hier vielfach noch körpereigener Knochen als Substitutionsmaterial der ersten Wahl angesehen wird. Insbesondere finden xenogene bovine Knochenersatzmaterialien wegen des befürchteten Risikos einer Infektion mit boviner spongiöser Enzephalopathie (BSE) nicht immer uneingeschränkte Patientenakzeptanz, obwohl solch eine Infektion bis dato noch nicht nachgewiesen wurde und das Risiko entspechend als extrem gering eingestuft wird [22].

Moderne Knochenersatzmaterialien müssen zahlreichen Anforderungen gerecht werden. Neben (temporärer) Platzhalterfunktion und Stabilisierung des Blutkoagulums sind Biokompatibilität und eine zumindest umschriebene Biodegradibilität obligate Voraussetzungen für vaskuläre Erschließung, Osteokonduktion und somit funktioneller Einheilung. Den relativ einheitlich formulierten Anforderungen an die Substitute steht eine enorme Vielfalt kommerzieller Produkte mit höchst unterschiedlichen chemischen und strukturellen Eigenschaften gegenüber. Deren chemische Zusammensetzung beeinflusst maßgeblich die Resorption des Augmentates und reicht von biologischen Apatiten über synthetische monophasige Kalziumphosphatverbindungen (α-, β-Trikalziumphosphate, Hydroxylapatite) [23] und Silikate bis hin zu mehrphasigen Mischkeramiken. Unter strukturellen Eigenschaften der Knochenersatzmaterialien versteht man Partikelgröße und -geometrie sowie intra- und interpartikuläre Porendimensionen; diese reichen von kleinpartikulären (≈ 50 µm), runden und soliden Partikeln bis hin zu großpartikulären (> 2 mm), komplex strukturierten und hochporösen Materialien [18].

Es existieren zahlreiche Methoden zur Darstellung und strukturellen Beschreibung von Knochenersatzmaterialien und deren Interaktion mit Knochengewebe. In vitro sind Methoden basierend auf der Elektronenmikroskopie (EM) weit verbreitet [3, 19]. Die hohe Auflösung im Nanometerbereich erlaubt Aussagen über die Mikroporosität einzelner Partikel. Standardverfahren zur Dokumentation der knöchernen Integration alloplastischer Knochenersatzmaterialien stellen histologische Untersuchungen, z. B. basierend auf der Trenn-Dünnschliff-Technik dar. Die klinisch relevanten dreidimensionalen Lagebeziehungen multipler Partikel können mittels EM und histologischen Methoden jedoch nur eingeschränkt beurteilt werden.

Die Mikro-Computertomographie (µ-CT) eignet sich als direkte und gewebeschonende Methodik zur strukturellen Analyse von biologischen Hartgeweben wie Knochen [21, 15, 2]. Daneben können sowohl native alloplastische Knochenersatzmaterialien als auch nach Augmentation gewonnene Proben zur Beurteilung des Einheilverhaltens (knöcherne Integration) untersucht werden [8, 20, 16, 18].

In der vorliegenden Arbeit sollen die oben beschriebenen Untersuchungsmethoden exemplarisch für ein neuartiges synthetisches mehrphasiges Knochenersatzmaterial (NanoBone) sowohl nativ als auch nach erfolgter Sinusbodenaugmentation durch Gewinnung einer repräsentativen Trepanbiopsie vorgestellt werden.

Verwendetes Material, Falldarstellung und Analysemethoden

1. Knochenersatzmaterial, Elektronenmikroskopie

Eingesetzt wurde das alloplastische, vollsynthetische Knochenersatzmaterial NanoBone (Artoss GmbH, Rostock). Tabelle 1 gewährleistet einen Überblick über die Herstellerangaben zu dem Material. Die Darstellung der einzelnen Partikel mittels Elektronenmikroskopie erfolgte im high vacuum mode (Quanta 200 FEG, FEI company, Eindhoven, Niederlande, Abb. 1).

2. Falldarstellung

Eine 55-jährige, aus allgemeinmedizinischer Sicht gesunde Patientin stellte sich vor zur kaufunktionellen Rehabilitation einer Freiendsituation des rechten stark atrophierten zahnlosen Seitenzahngebietes. Es wurde die Indikation zur implantatgestützten Versorgung gestellt. Die Restknochenhöhe in den betreffenden regiones 15–16 bot keine Primärstabilität (Abb. 3a), so dass eine primäre Sinusbodenaugmentation mit sekundärer Implantation indiziert war. Der Eingriff wurde in Lokalanästhesie durchgeführt; nach Anlage eines osteoklastischen Fensters und Anheben der Schneiderschen Membran erfolgte die Applikation von 1,2 ml NanoBone, welches zuvor mit Eigenblut sowie mit aufgefangenen Bohrspänen (BoneTrap; AstraTech GmbH, Elz) vermengt wurde. Abbildung 3b zeigt die postoperative Röntgenkontrolle. Durch persönliche Umstände der Patientin bedingt, konnte die Versorgung mit Implantaten (jeweils 4,0 x 11,0 mm; Osseotite certain, Biomet 3i, Karlsruhe) erst 14 Monate nach der Augmentation erfolgen. Bei der Lagerpräparation des Implantates region 16 konnte ein Knochenfräszylinder entnommen werden.

3. Einbettung und histologische Aufarbeitung

Der gewonnene Knochenfräszylinder (Trepanbiopsie) wurde nach Fixierung und Dehydrierung durch einen Ethanol-Gradienten sowie Entfettung in Xylene gemäss den Herstellerangaben unentkalkt in Methakrylat (Technovit 9100 New, Heraeus Kulzer, Hauau) eingebettet. Nach entsprechendem Einkürzen konnte der unbehandelte Block der Mikrocomputertomographie zugeführt werden (siehe unten). Anschließend erfolgte durch Trenn-Dünnschliff-Technik nach Donath und Breuner [4] die Herstellung von ca. 80 µm dicken Präparaten, welche konventionell mit Hämatoxylin-Eosin (HE) angefärbt wurden.

4. Mikrocomputertomographie

Die Untersuchung der nativen Proben sowie der in Methacrylat eingebetteten Trepanbiopsie (siehe oben) erfolgte mittels hochauflösender Mikrocomputertomographie (µ-CT40 Scanco Medical AG, Bassersdorf, Schweiz), ausgestattet mit einer „microfocus X-Ray-source“ (70 kV, 114 µA). Die laterale Auflösung betrug 6 µm.

Für die Untersuchung des Knochenersatzmaterials in vitro wurden Plexiglaszylinder (Durchmesser 5 mm) locker und ohne axialen Druck mit NanoBone-Partikeln gefüllt.

Nach Definition des Scanbereichs wurden Schichten im Abstand von 6 µm aufgenommen. Zunächst wurden Einzelbilder im Primärstrahlenkegel aufgenommen (0,18 Grad; 2000 Einstellungen/360°). Zur Signaloptimierung wurden jeweils zehn Scans pro Einstellung gemittelt (Integrationzeit 300 µs). Die Datenerhebung erfolgte vollautomatisch mit einer Scanzeit von ca. 24 h/20 mm Trepanhöhe.

Die so gewonnenen Rohdaten (Abb. 2a) wurden der weiteren strukturellen Darstellung und statistischen Auswertung zugeführt. So erlaubte die entsprechende 2D-Rekonstruktion von ca. 80 µm dicken Schnitten eine Darstellung analog der konventionellen Dünnschlifftechnik (Abb. 2b). Die 3D-Rekonstruktion bot die plastische Visualisierung multipler Partikel (Abb. 2c). Für die native in vitro Probe erfolgte über Algorithmen, basierend auf direkten Distanztransformationen [14], eine nähere Untersuchung der Porosität. Hierzu erfolgte die Kategorisierung und farbliche Kodierung der (Makro-) Porendimensionen in drei Gruppen:

rot: kleine Poren < 60 µm,

grün: mittlere Poren 60–250 µm sowie

blau: große Poren > 250 µm (Abb. 2d).

Der jeweilige Anteil wurde quantitativ bestimmt.

Bei der Untersuchung des Knochenzylinders ex vivo konnten über Analyse der 2D-Phasenverteilung der Dichte (mg HA/cm3) die Volumenanteile folgender Kompartimente quantitativ bestimmt werden. Gleiche Dichtebereiche wurden folgendermaßen farblich kodiert:

weiß: nicht mineralisiertes Weichgewebe bzw. Knochenzwischenräume oder Poren (< 687 mg HA/cm3),

hellblau: neugebildeter (mineralisierter) Knochen (687– 1505 mg HA/cm3) sowie

hellgrün: (verbliebenes) alloplastisches Knochenersatzmaterial (> 1505 mg HA/cm3).

Ergebnisse

1. Analyse des Knochenersatzmaterials in vitro

Sowohl elektronenmikroskopische (EM) Aufnahmen solitärer Knochenersatzmaterial-Partikel als auch µ-CT Aufnahmen multipler Partikel in lockerer Schüttung (ohne axialen Druck) zeigen die charakteristische kantige, vom Hersteller als „tannenzapfenähnlich“ bezeichnete Makrostruktur von NanoBone (Abb. 1a, 2a und 2b). Höhere EM-Vergrößerungen zeigen eine gleichmäßig raue Oberflächenstrukturierung. In den durchgeführten Aufnahmen zeigen sich keine Hinweise auf Mikroporen (Abb. 1b–1d).

Im Gegensatz zu den EM-Aufnahmen gewährleistet die Mikro-Computertomographie eine räumliche Darstellung und Analyse multipler Knochenersatzmaterial-Partikel.

Die farblich kodierte Porenverteilung von NanoBone (Abb. 2d) zeigt einen überwiegenden Anteil (81 %) großvolumiger Poren > 250 µm. Diese befinden sich fast ausschließlich inter-partikulär. Poren mittlerer Größe (60–250 µm) nehmen einen Anteil von 17 % ein und befinden sich sowohl inter- als auch intrapartikulär. Kleine Poren (< 60 mm) mit einem Anteil von 2 % finden sich vor allem intrapartikulär. Die Gesamtporosität multipler NanoBone-Partikel beträgt 65,3 Volumen%, bzw. der Anteil des Restfestkörpers 34,7 %.

2. Postoperative Röntgenkontrollen und (histo-)morphometrische Beschreibung der Trepanbiopsie ex vivo

Die postoperative Panoramaschichtaufnahme zeigt ein stabiles Augmentationsergebnis (Abb. 3b).

Das histologische Präparat 14 Monate nach Augmentation zeigt eine gute knöcherne Integration des Knochenersatzmaterials. Bedingt durch die zur Bilddarstellung verwendeten Objektive unterschiedlicher Vergrößerung kommen insbesondere die NanoBone-Partikel mit unterschiedlicher Tranzparenz zur Darstellung (Abb. 4a und 4b). Es findet sich gerichteter, lamellärer Knochen in engem Kontakt zu den NanoBone-Partikeln, welche an Resorptionslakunen erinnernde Strukturen aufweisen und insgesamt biodegradiert erscheinen. Die in vitro beschriebene kantige Struktur des Knochenersatzmaterials ist nicht mehr vorhanden. Das Augmentat zeigt sich gut vaskularisiert (Abb. 4a und 4b).

Die µ-CT-Untersuchung zeigt ebenfalls eine gute knöcherne Inkorporation des Knochenersatzmaterials. In der Darstellung imponiert verbliebenes Knochenersatzmaterial am dichtesten, gefolgt von Knochen und Weichgewebe (Abb. 6a und 6b), so dass über 2D-Phasenverteilung folgende Kompartimente farblich kodiert und quantitativ erfasst werden konnten (Abb. 6c und 7):

weiß: nicht mineralisiertes Weichgewebe: 43 %,

hellblau: neugebildeter Knochen: 37 % und

hellgrün: verbliebenes NanoBone: 20 %.

Der Vergleich mit dem Festkörperanteil der nativen NanoBone-Probe (34,7 %) erlaubt Rückschlüsse über das Resorptionsverhalten über 14 Monate in vivo (Abb. 8).

Diskussion

Neben der chemischen Zusammensetzung beeinflussen vor allem Makro- und Mikrostrukturierung der Knochenersatzmaterialien die Interaktion mit dem Empfängergewebe, d. h. Integration, Osteokonduktivität (ggf. sogar Osteoinduktivität) und Resorptionskinetik. Hierbei nehmen Porendimensionen und -verteilung eine herausragende Stellung ein. Für die erfolgreiche Regeneration kritischer Defektgrößen um die 10 mm, wie z. B. bei Sinuslift-Operationen, fordert die einschlägige Literatur (interkonnektierende) Makroporen von ca. 200–400µm, um eine suffiziente Neovaskularisation und Osteokonduktion zu gewährleisten [26, 1, 5, 17]. Auf der anderen Seite dienen Mikrostrukturen (< 10 µm) der Protein- bzw. Zytokinadsorption sowie dem Attachement und der Differenzierung potenter osteoblastärer Zellen [28, 11, 25]. Die in der vorliegenden Untersuchung eingesetzten Methodiken der Elektronenmikroskopie (EM) und Mikro-Computertomographie (µ-CT) eignen sich hierbei zur entsprechenden präklinischen in vitro Strukturanalyse alloplastischer Knochenersatzmaterialien und ergänzen sich sinnvoll. Während sich EM-Untersuchungen insbesondere zur ultrastrukturellen Analyse einzelner Knochenersatzmaterialpartikel mit Beurteilung der Mikroporosität eignen, bieten µ-CT gestützte Analysemethoden die Möglichkeit, komplexe dreidimensionale strukturelle Aspekte multipler Partikel zu analysieren [18]. Neben klassischen histomorphometrischen Auswertungen eignet sich die Mikro-Computertomographie ebenfalls zur Beurteilung der knöchernen Einheilung alloplastischer Biomaterialien. In einer ähnlichen Studie konnten Trisi et al. bereits eine gute Übereinstimmung zwischen µ-CT-Berechnungen und konventionellen histomorphometrischen Auswertungen feststellen [24].

Bei dem in dieser Studie untersuchten vollsynthetischen Knochenersatzmaterial NanoBone wurde nanokristallines Hydroxylapatit (HA) in eine hochporöse Kieselgelmatrix (SiO2) eingebettet [9]. Die resultierende große innere Oberfläche von 84 m2/g (siehe auch Tab. 1) soll sowohl Proteinadsorption, Knochenneubildung als auch Resorptionskinetik positiv beeinflussen, was sowohl Tiermodelle als auch humane Biopsien zeigen konnten [12, 13, 10]. Unsere Ergebnisse für multiple NanoBone-Partikel zeigen eine hohe Gesamtporosität von 65,3 % mit einem hohen Anteil (81 %) an interpartikulären Makroporen > 250 µm, was durch die kantige, tannenzapfenähnliche Struktur der einzelnen Partikel erklärt wird und die Gewebeintegration fördert. Tatsächlich zeigen sowohl die histologische als auch die µ-CT-gestützte Analyse der gewonnenen Trepanbiopsie aus dem Sinuslift eine gute knöcherne Integration des Knochenersatzmaterials mit innigem Kontakt zu neugebildetem vitalem lamellärem Knochen. Die bei der Augmentation beigemischten autologen Bohrspäne waren sehr klein dimensioniert mit einer zu erwartenden sehr zügigen Resorption, dass sie in der ultrastrukturellen und histomorphometrischen Analyse der Trepanbiopsie nicht mehr dargestellt werden können. Inwieweit die Knochenregeneration im Sinuslift durch die beigemengten Knochenspäne beeinflusst wurde, lässt sich in dem vorliegenden Beispiel nicht eruieren. Basierend auf den in dieser Studie festgelegten Grenzwerten der Dichtebereiche beträgt der Hartgewebsanteil der Biopsie insgesamt ca. 57 %, wobei 37 % auf neugebildeten Knochen und 20 % auf NanoBone-Restpartikel entfallen. Nimmt man den Hartgewebsanteil der nativen NanoBone-Probe (34,7 %) als Ausgangswert, so kam es folglich zu einer Resorption des Knochenersatzmaterials um ca. 42 % in 14 Monaten. Da bei der klinischen Applikation im Sinuslift die NanoBone-Partikel tendenziell dichter als in unserem in vitro-Ansatz komprimiert wurden, liegt die Resorptionsrate vermutlich noch höher.

Schlussfolgerung

Die präklinische in vitro-Testung alloplastischer Knochenersatzmaterialien erlaubt erste Aussagen über eine zu erwartende Gewebekompatibilität. Humane Langzeitbiopsien bieten die seltene Gelegenheit, das langfristige Verhalten von Biomaterialien in vivo zu untersuchen. In dem hier vorgestellten Fall zeigt das vollsynthetische, mehrphasige Knochenersatzmaterial NanoBone eine gute und funktionelle Integration mit deutlicher Resorption und Ersatz durch vitales Knochengewebe nach 14 Monaten.

Die hier vorgestellten Methodiken zur präklinischen und klinischen Beurteilung moderner Knochenersatzmaterialien ergänzen sich hierbei sinnvoll.

Korrespondenzadresse

Dr. Dr. Marcus O. Klein

Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Plastische

Operationen, Universitätsmedizin Mainz

Augustusplatz 2; 55131 Mainz

E-Mail: klein@mkg.klinik.uni-mainz.de

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Fussnoten

1 Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Augustusplatz 2, 55131 Mainz

2 Angewandte Struktur- und Mikroanalytik, Obere Zahlbacher Str. 63, 55131 Mainz

* Herrn Professor Dr. Dr. h.c. Willi Schulte, Ehrenmitglied der Academy of
Osseointegration und Ehrendoktor der Universitätsmedizin Mainz, posthum
zu seinem 80. Geburtstag gewidmet.


(Stand: 26.04.2011)

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