Von der Übersichtsarbeit zur Meta-Analyse – Möglichkeiten und Risiken<div class="titleEnglish">From Review to Meta Analysis – challenges and chances</div>

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B. Al-Nawas1, C. Baulig2, F. Krummenauer2

Betrachtet man die Fülle wissenschaftlicher Arbeiten, so nimmt die systematische Aufbereitung publizierten Wissens eine immer größere Bedeutung ein. Daher bedarf es definierter Werkzeuge und Methoden für eine solche Aufbereitung. Während noch vor zehn Jahren „klassische“ (referierende) Übersichtsarbeiten üblich waren, findet man heute primär systematische (analytische) Übersichtsarbeiten. Letztere legen eine definierte Methodik zugrunde und stellen
eine eigene wissenschaftliche Leistung dar. Sie können, müssen aber nicht, durch eine „zusammenfassende“ statistische Aufbereitung – eine Meta-Analyse – begleitet sein. Für den praktisch Tätigen bieten sich mit diesen Formen der Sekundärliteratur gut zugängliche Möglichkeiten zum effizienten und objektiven Wissenserwerb.

Schlüsselwörter: Übersichtsarbeit; systematischer Review; Meta-Analyse

With respect to the high number of scientific publications, systematic reviews become increasingly important. Standardized tools and methods have been defined for this purpose. Classical “narrative” reviews were standard about ten years ago, which have now mostly been replaced by systematic “analytical” reviews. This work relies on a defined methodology and is rated as Original Scientific Work. Systematic reviews may be supported by a summarizing meta-analysis. This type of secondary literature gives the practitioner an efficient access to objective information.

Keywords: Review; systematic review; meta-analysis

In den bisherigen Biometrie-Splittern waren die Themen auf sogenannte Primärliteratur, also klinische Studien an einzeln untersuchten Patienten(gruppen), fokussiert. Diese werden in der Zeitschrift für Zahnärztliche Implantologie unter der Rubrik „Originalarbeiten“ veröffentlicht und stellen die Basis anwendbaren klinischen Wissens dar. Unter der Rubrik „Übersichtsarbeiten“ finden sich verschiedene Arten von Sekundärliteratur, also Arbeiten, welche die Daten verschiedener solcher Originalarbeiten in Studien aufbereiten. Dabei handelt es sich methodisch und bezüglich der Aussagekraft um eine heterogene Gruppe von Arbeiten. Im Folgenden sollen die methodischen Hintergründe für diese Sekundärlitertaur dargestellt werden, so dass der Leser die Möglichkeiten und Grenzen dieser Form der Aufbereitung von Wissen einschätzen kann.

Literature Review

Übersichtsarbeiten (englisch „Literature Reviews“) im engeren Sinne stellen die traditionelle Form dar, den Stand der Wissenschaft zu einem Thema umfassend und aktuell zusammenzustellen. Insbesondere vor den „Zeiten der Evidenz-basierten Medizin“ erfreute sich diese Form der Literaturübersicht großer Beliebtheit. Solche klassischen (referierenden) Übersichtsarbeiten werden von Experten erstellt und stellen in relativ freier Form die aktuelle Literatur zu einem Thema zusammen. Der Vorteil dieser freien Form ist, dass ein Thema in seiner Breite behandelt werden kann. Grundlagenforschung, Tierexperimente und klinische Studien, aber auch die Erfahrung und Einschätzung des Autors fließen in diese Form der Literaturübersicht ein. Interessant ist diese Art der Übersicht bei der Aufarbeitung neuer Techniken (oder Medikamente) für den Anwender in der Praxis. So haben beispielsweise Christgau und Schmalz 1995 eine klassische Literaturübersicht zum Stand der „Guided Bone Regeneration“ vorgelegt, in der nicht nur klinische
Studien zitiert, sondern auch tier-
experimentelle Daten verarbeitet wurden und für den Praktiker relevante Ratschläge abgeleitet wurden [3]. Dabei floss auch die eigene (subjektive) Einschätzung der Autoren zur Ableitung dieser Empfehlungen ein – ein insbesondere bei chirurgischen Techniken sicher höchst interessanter und ergebnisrelevanter Aspekt. Auch heute noch hat diese Form der Übersichtsarbeit Relevanz, wenn es um die breite und praxisrelevante – oft auch tutorielle – Darstellung eines Themas geht. So ließ sich der Stand von Antibiotikatherapie und -prophylaxe mit bestehenden Hintergrundinformationen und den verschiedenen in dieses breite Thema eingestreuten Fragestellungen nur in einer klassischen Übersichtsarbeit darstellen [1]. Ähnlich stellt sich die Situation bei der Frage der Implantation unter Bisphosphonat-
therapie dar. Hier werden vermutlich nur klassische Übersichtsarbeiten einen (subjektiven) Überblick verschaffen können mit Blick auf die limitierte Vergleichbarkeit einzelner – für sich jedoch jeweils hochgradig relevanter – Informationsquellen [4, 5].

Trotz der didaktischen Möglichkeiten und der hohen Akzeptanz dieser Form der Übersichtsarbeiten gibt es Kritikpunkte mit Blick auf die methodische Belastbarkeit dieser Form der Aufarbeitung: Problematisch und zu Recht kritisch diskutiert ist die große Subjektivität dieser Art der Übersicht. So obliegt die Auswahl der Literatur dem Autor. Er sollte zwar umfassend zitieren und die neuesten Arbeiten aufführen, aber schon die Literaturauswahl ist in vielen klassischen Übersichtsarbeiten nur bedingt nachvollziehbar. Noch kritischer stellt sich die Bewertung der Daten dar: So mag man die Qualität und Relevanz verschiedener Studien durchaus unterschiedlich einschätzen. Die Einstufung, ob und in welchem Umfang eine Studie „gut“ ist, also auf das betrachtete Kollektiv zutrifft (externe Validität), einwandfrei methodisch durchgeführt und korrekt ausgewertet wurde, verbleibt bei klassischen Übersichtsarbeiten in den subjektiven Händen der Autoren und fließt nur implizit in die jeweilige Würdigung referierter Arbeiten ein.

Systematic Review

Einen Ausweg aus diesem Dilemma bietet die systematische Übersichtsarbeit (englisch „Systematic Review“). Bei dieser Form der Übersicht wird, auf Kosten der Breite des Themas, eine einzelne (!) beantwortbare Fragestellung formu-liert. Diese hat üblicherweise die Form „PICO“ oder „PICOS“ (Tab. 1) entlang der folgenden Kriterien:

  • P Patient Kollektiv/Problem
  • I Intervention Intervention, Behandlung
  • C Control Kontrollgruppe
  • O Outcome klinische Zielgröße
  • S Studiendesign eingeschlossene
    Studienarten

Türp und Antes weisen in der höchst lesenswerten Reihe „EbM Splitter“ auf die Bedeutung der gut formulierten Frage hin [10]. Sie betonen, dass eine unpräzise, unstrukturierte klinische Frage eine ungenaue und damit häufig unbrauchbare Antwort generiert. Als Beispiel für eine zu beantwortende Frage ist in Tabelle 1 eine systematische Übersichtsarbeit zitiert zur Fragestellung „Reduziert eine präoperative antibiotische Prophylaxe bei Patienten, die keiner medizinischen Risikogruppe angehören, vor zahnärztlicher Implantation die Anzahl der Implantatfrühverluste?“ [2]. Somit ergibt sich schon der erste Unterschied zwischen den bisher geschilderten Formen des Reviews bezüglich der Breite der bearbeiteten Fragestellung.

In einer systematischen Übersicht muss die Suchstrategie als wichtiger Teil der Methodik im Vorfeld der Recherche festgelegt und bis hin zur Publikation offengelegt werden. Es ist also nicht ausreichend zu schreiben: „Es wurde in einer elektronischen Datenbank (z. B. Pubmed) gesucht.“ Suchbegriffe, deren Kombinationen sowie die damit angesprochenen Datenbanken müssen so dargelegt werden, dass der Leser diese eindeutig nachvollziehen und ggf. auch reproduzieren kann. Die Suche darf sich ferner keinesfalls auf Datenbanken beschränken, sondern sollte unbedingt auch eine Handsuche in genau spezifizierten themenrelevanten Zeitschriften für einen hinreichend aussagefähigen Zeitraum einschließen. In einem a priori festgelegten Verfahren („Review Protocol“) wird dann die zur anstehenden Fragestellung inhaltlich relevante Literatur identifiziert. Auch dieser Prozess muss nachvollziehbar sein. Normalerweise werden Kriterien definiert (z. B. Follow-up-Dauer), nach denen Studien ein- und ausgeschlossen werden. Bei vielen systematischen Reviews entscheiden mehrere Reviewer über Ein- bzw. Ausschluss von möglicherweise relevanten Studien anhandg dieses Kriterienkatalogs. Diese Daten werden gemäß dem PRISMA Statement als Flussdiagramm zusammengefasst, sodass auch der Schritt von elektronisch identifizierter Literaturbasis zur in den Review eingeschlossenen Literaturauswahl dokumentiert und reproduzierbar bleibt [6]. Der Prozess der Literatursuche und -auswahl unterscheidet sich damit deutliche von der klassischen Übersichtsarbeit.

Anschließend wird nach einem zuvor im Review Protocol festgelegten Verfahren die Literatur hinsichtlich möglicher Fehlerquellen bewertet. Auch diese Kriterien müssen in der Übersichtsarbeit dargelegt werden. Meist bietet sich die tabellarische Aufarbeitung der einzelnen Studien an. Neben möglichen Fehlerquellen innerhalb der Studien müssen auch Fehlerquellen zwischen den Studien („risk of bias across studies“) dargestellt werden, z. B. eine mögliche Selektion verfügbarer Publikationen hin zu primär positiven Ergebnissen („Publication Bias“). Diese Bewertungen und Einschätzungen müssen dem Leser klar dargestellt werden.

In der Diskussion eines solchen Systematic Review sollte dann auch eine Bewertung des Evidenzgrads der verschiedenen Zielgrößen (klinische Relevanz für die beleuchtete Fragestellung) sowie des zugrundeliegenden Studiendesigns (randomisiert, verblindet, prospektiv etc.) dargestellt werden. Daraus ergibt sich, dass in einer systematischen Übersichtsarbeit nicht ausschließlich randomisierte, kontrollierte klinische Studien zitiert werden müssen; zahlreiche Systematic Reviews beschränken sich allerdings auf solche Arbeiten mit Blick auf die höhere Aussagekraft der daraus ableitbaren Review-Aussagen. Diese Einschränkung ist aus jedoch Sicht der Autoren insbesondere bei der Aufbereitung chirurgischer Techniken nicht unkritisch; hier können Kohortenbeobachtungen oder auch Fallkontrollstudien z. B. zu seltenen schwerwiegenden Komplikationen durchaus relevante Hinweise geben, die bei einer Beschränkung auf randomisierte klinische Studien keine Berücksichtigung finden können, z. B. aufgrund der darin bei beschränkter Fallzahl nicht abbildbaren geringen Komplikationshäufigkeiten.

Meta Analysis

Liegen zu einer Fragestellung mehrere, vergleichbare Arbeiten vor, so kann eine sinnvolle Zusammenfassung der Daten einen deutlichen Erkenntnisgewinn bedeuten. Eine solche Analyse kann helfen, die Ergebnisse mehrerer „kleiner“ Studien besser zu interpretieren. Ein zusätzlicher Vorteil solcher Meta-Analysen gegenüber der systematischen Übersichtsarbeit ist die Möglichkeit darzustellen, ob eine Variation zwischen den Studien vorliegt. Von Bedeutung ist hier, neben möglichen Fehlerquellen innerhalb einzelner Studien insbesondere Trends in den publizierten Ergebnissen abbilden zu können, z. B. die Tendenz, dass positive Studienergebnisse häufiger publiziert werden als negative („Publication Bias“). Die Meta-Analyse (Tab. 2) kann, muss aber nicht, Teil eines systematischen Reviews sein und ist in folgende Schritte aufgeteilt [6]:

  • 1. Literatursuche
  • 2. Studienauswahl
  • 3. Entscheidung über gemeinsam auszuwertendes Zielkriterium
  • 4. Auswahl des statistischen Modells zur Zusammenfassung

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kann entlang verschiedener statistischer Modelle erfolgen. Hier ist die fachliche Beratung des klinischen Forschers durch einen llinischen Epidemiologen oder medizinischen Biometriker unabdingbar. Allen Modellen ist jedoch gemein, dass die studien-weisen Fallzahlen in die Ergebnisdarstellung einfließen, d. h., große Studien haben ein größeres Gewicht als kleinere. Da die Meta-Analyse nicht nur das Vorliegen eines Effekts, sondern auch die Größe des Effekts bewertet, findet ein Paradigmenwechsel statt; weg von der „Signifikanz einer einzelnen Studie“ hin zur Bewertung der Effektgröße auf Basis sämtlicher verfügbaren Literaturinformation (im Rahmen der festgelegten Ein- und Ausschlusskriterien). Dies wird deutlich in der Meta-Analyse der Daten zur präoperativen Antibiotikaprophylaxe vor Implantatinsertion [2]. Hier war zwar ein signifikant positiver Effekt einer Prophylaxe darstellbar, der Effekt war allerdings so gering (Number Needed to Treat NNT = 56), dass nur bedingt eine Empfehlung ausgesprochen werden kann. Vergleicht man dies mit der Antibiotikaprophylaxe vor Weisheitszahnentfernung, so ergibt sich für Letztere ein deutlich größerer Effekt der Prophy-laxe (NNT = 25) [7].

Voraussetzung für eine Meta-Analyse ist grundsätzlich eine Vergleichbarkeit der Studien und der daraus abgeleiteten Ergebnisse. Diese wird mit statistischen Verfahren zum Nachweis von Heterogenität in den Studieneffekten untersucht. Ebenso lässt sich das mögliche Vorliegen eines Publication Bias darstellen. Ein ungelöstes Problem stellt allerdings der Umgang mit verschiedenen Studientypen dar. So empfehlen einige Autoren, ausschließlich randomisierte Studien in eine Meta-Analyse einzuschließen. Befolgt man jedoch dieses Vorgehen, wird eine Reihe wichtiger klinischer Daten nicht eingebracht. Oft zeigt dann erst ein systematisches
Review, wie dürftig die Literatur zu einem relevanten klinischen Thema sein kann. So stellt beispielsweise die Arbeit von Rocchietta et al. dar, wie begrenzt die methodisch belastbare Literatur zur vertikalen Augmentation ist [8].

Diskussion der Auswahl-Stringenz

Aus methodischer Perspektive und mit Blick auf die Aussagekraft der ableitbaren Ergebnisse ist die Berücksichtigung ausschließlich randomisierter klinischer Studien in systematischen Reviews und Meta-Analysen sicherlich wünschenswert; aber gerade bei chirurgischen Fragestellungen ist dieser Ansatz nicht immer realistisch. Für die
klinische Entscheidung ist die beste verfügbare Evidenz von Relevanz, dies kann durchaus auch eine gut geplante und dokumentierte Fallkontrollstudie sein. Schließt man auch Beobachtungsstudien in eine Meta-Analyse ein, so lassen sich klinisch doch sehr aufschlussreiche Daten gewinnen. Ein Beispiel ist die Übersicht zum Langzeitüberleben von Freiendversorgungen auf Implantaten [11] – eine Fragestellung, die in randomisierten Studien kaum zu beantworten wäre. Die Autoren bewerten die Ergebnisse von drei Studien (zwei prospektiv, eine retrospektiv) mit der gebotenen Vorsicht, können aber Praktikabilität und Grenzen des Konzepts gut herausstellen.

Grundsätzlich gilt, dass eine Meta-Analyse nur so gut sein kann wie die zugrundeliegenden Studien. Ein weiterer Diskussionspunkt ist, analog zum systematischen Review, die Rolle tierexperimenteller Daten, die bei chirurgischen Fragestellungen nicht zu vernachlässigen ist. Diese sind in systematischen Übersichtsarbeiten eher wenig beachtet. Eine positive Ausnahme stellt eine aktuelle Arbeit zur Frage des Implantatüberlebens bei Osteoporose dar [9]. In eleganter Form stellen die Autoren Hintergründe zur Osteoporose dar und berichten systematisch (!) über Tierexperimente und klinische Studien.

Ausblick

Für den Praktiker stellen Meta-Analysen eine sehr wichtige Möglichkeit der objektiven Informationsgewinnung und -bereitstellung dar. Eine bedeutende Quelle für systematische Übersichtsarbeiten (und Meta-Analysen) stellt die Cochrane Library dar. Dort finden sich diverse aktuelle Übersichtsarbeiten zu zahnmedizinisch relevanten Themen. Es bleibt festzustellen, dass systematische Übersichtsarbeiten und Meta-Analysen eine eigenständige wissenschaft-liche Leistung sind. Auch wenn diese Form der „Wissenschaft über Wissenschaft“ sicherlich nicht unumstritten ist, benötigt der Leser in Zeiten der Informationsflut eine verlässliche Aufarbeitung relevanter Fragestellungen. Es bleibt ein unterstützungswürdiges Ziel, dass entlang allen Sektoren des zahnärztlichen Versorgungssystems den praktisch Tätigen bestmöglicher Zugang zu Reviews und Meta-Analysen geschaffen wird.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Frank Krummenauer

Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie

Medizinische Fakultät der Universität Witten/Herdecke

Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten

Tel.: 0 23 02 / 926 760

Fax: 0 23 02 / 926 701

E-Mail: Frank.Krummenauer@uni-wh.de

Literatur

1. Al-Nawas B: Antiinfektiöse Prophylaxe und Therapie in der Implantologie. Z Zahnärztl Implantol 2009;25:270–277

2. Al-Nawas B, Stein K: Indikation einer präoperativen antibiotischen Prophylaxe bei Insertion enossaler Implantate – ein Systematisches Review. Z Zahnärztl Impl 2010;26:22–33

3. Christgau M, Schmalz G: Parodontale Regeneration mit resorbierbaren Membranen. Dtsch Zahnärztl Z. 1995;50: 13–24

4. Grötz KA, Schmidt BLJ, Walter C, Al-Nawas B: Bei welchen Bisphosphonat-Patienten darf ich eigentlich implantieren? Ein systematisches Review. Z Zahnärztl Impl 2010;26:153–161

5. Javed F, Almas K: Osseointegration of dental implants in patients undergoing bisphosphonate treatment: a literature review. J Periodontol 2010;81:479–484

6. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, Ioannidis JP et al.: The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care
interventions: explanation and elaboration. PLoS Med 2009;6:e1000100

7. Ren YF, Malmstrom HS: Effectiveness of antibiotic prophylaxis in third molar surgery: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:1909–1921

8. Rocchietta I, Fontana F, Simion M: Clinical outcomes of vertical bone augmentation to enable dental implant placement: a systematic review. J Clin Periodontol 2008;35:203–215

9. Tsolaki IN, Madianos PN, Vrotsos JA: Outcomes of dental implants in osteoporotic patients. A literature review. J Prosthodont 2009

10. Türp JC, Antes G: EbM-Splitter 13 – Die gut formulierte Frage. Dtsch Zahnärztl Z 2003;58:77–79

11. Zurdo J, Romao C, Wennstrom JL: Survival and complication rates of implant-supported fixed partial dentures with cantilevers: a systematic review. Clin Oral Implants Res 2009;20 Suppl 4:59–66

Fussnoten

1 Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, plastische Operationen (Direktor: Prof. Dr. Dr. W. Wagner), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Augustusplatz 2, 55131 Mainz

2 Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie (Direktor: Prof. Dr. F. Krummenauer), Medizinische Fakultät der Privaten Universität Witten/Herdecke, Alfred-Herrhausen-Straße 50, 58448 Witten


(Stand: 21.03.2011)

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